PH是一种进行性且危及生命的疾病，也是全球范围内重大健康问题；据统计，PH的患病率高达全球人口的1%[10-11]。2019年举行的第6届世界肺动脉高压研讨会将PH定义为在海平面、静息状态下，通过右心导管检查（right heart catheterization，RHC）进行血流动力学评估时，测得平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[12]。随后在2022年，欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会（ESC/ERS）联合更新了指南，进一步将PH分为2类：毛细血管前PH［即肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）>2 wood单位和肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg］，以及毛细血管后PH（即PAWP>15 mmHg）[13]。世界卫生组织将慢性肺部疾病相关的PH归为第3组，包括阻塞性和限制性肺病，伴或不伴低氧血症，现在定义为mPAP>20 mmHg、PAWP≤ 5mmHg和PVR>2 wood单位[13]。

ILD是一组异质性弥漫性肺实质疾病，其特征是肺部炎症和瘢痕形成。在ILD患者中，合并PH的比例最高可达86%，通常为轻度至中度[5]，因此是世界卫生组织第3组PH的一个亚型[4，14]。特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是特发性ILD最常见和最严重的形式，与其他ILD相比，合并PH的概率更高（20%～80%）[4]，其主要表现为进行性呼吸困难、干咳、乏力和运动耐量降低等[15]。通常通过肺功能检查和超声心动图来诊断IPF，但ILD合并PH的诊断仍有一定的挑战性[5]。因此，尤其对于病情严重或呈进行性发展的ILD患者，临床中需警惕PH的合并可能。一些临床指标可以帮助临床医生区分PH[16]，例如在肺实质疾病稳定的情况下，肺功能检查提示限制性通气功能障碍、肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）过度降低[17]以及6分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD）过度降低等。此外，即便肺功能处于稳定状态，若呼吸道症状出现加重，也可能提示PH的发生[18]。

ILD的病因广泛，包括但不限于特发性、吸入性及免疫性因素[19]。其中，特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）是最常见的。它是一组原因不明的进行性下呼吸道疾病，病理过程一般为进展缓慢的弥漫性肺泡炎和或肺泡结构紊乱，最终导致肺泡结构破坏，形成肺泡腔内完全型纤维化和囊泡状的蜂窝肺。IIP可通过独特的影像学和病理学特征来区分。其他常见ILD包括慢性过敏性肺炎、自身免疫性（如系统性硬化、结缔组织病等）[20]及结节病。不常见的ILD包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病、药物相关以及暴露性ILD。

在肺纤维化合并肺气肿的患者中，重度PH的发生率较高，在47%～90%的患者中均可观察到[21]。此外，PH可能是其他肺部疾病的伴随临床表现，如肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病和结节病。在这类疾病中，PH的发生往往与患者预后不良、运动能力加速下降相关，且患者通常需要接受长期氧疗[21]。以前，非纤维化ILD相关的PH被认为存在多因素发病机制，所以被纳入世界PH研讨会PH分类的第5组，但在最新的分类中，淋巴管平滑肌瘤病相关PH被认为是第3组的一部分。在一组受肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症影响的患者中首次描述了PH的存在，并在几份报告中得到证实[22]。相比之下，PH在淋巴管平滑肌瘤病患者中更罕见，与肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症相比通常不太严重—尽管两者都是囊性肺疾病[23]。

根据PH的定义标准不同，ILD患者中PH的患病率在各类研究中差异显著。有研究报道ILD患者中PH的患病率最高可达86%，但这一估计值因不同类型的ILD而异[24]。目前大多数患病率数据来自IPF——这是最常见的ILD。有数据表明，在35名特发性非特异性间质性肺炎患者中，PH患病率为31.4%[25]。同样，在一项纳入50名慢性过敏性肺炎患者的队列中，有44%的患者确诊为PH[26]。2021年在印度一家三级医疗中心进行的一项横断面研究结果显示，239名ILD患者中有46%的患者在完成超声心动图检查后被诊断为PH。其中不同亚型ILD的PH患病率分别为：慢性过敏性肺炎32.2%、结缔组织病相关ILD 31.4%、其他类型ILD 36.4%[27]。值得注意的是，肺纤维化合并肺气肿患者容易并发PH，其患病率为30%～50%[28]。且在终末期纤维化ILD患者中，高达85%的患者会合并PH[29]。目前已有多项单中心分析数据表明，即便不存在相关临床特征的情况下，结缔组织病相关ILD患者与慢性过敏性肺炎患者的PH患病率依然相对更高。

尽管PH-ILD在重度肺实质纤维化患者中更常见，但在轻度肺实质纤维化患者中也可能发生。由于PH对PH-ILD患者的预后和生活质量产生负面影响，因此对ILD患者尤其是IPF患者进行PH筛查，对于实现PH-ILD的及时诊断至关重要。

4.1 肺功能检查

在ILD患者中，肺功能检查可用于评估疾病的严重程度和进展情况。对ILD患者而言，找到合适的肺功能检查来诊断PH具有重要价值，但有一定的困难性，因为用力肺活量（forced vital capacity，FVC）通常用于评估ILD严重程度，对肺血管疾病诊断帮助不大，且无论肺血管和肺纤维化疾病都会导致DLCO降低。需要注意的是，DLCO<40%与需长期氧疗的必要性，虽对识别ILD人群中的PH具有特异性，但敏感性较低。通常DLCO下降反映了肺部气体交换功能受损，而肺动脉高压会影响肺部血液循环，进而导致DLCO降低。肺功能检查能够为PH-ILD患者的个体化治疗提供重要依据。若患者气体交换能力明显下降，可能需要更积极的治疗方案；若同时患有其他肺部疾病，也可根据肺功能检查结果制定个性化治疗方案，以更好地改善患者的肺功能，减轻症状。

4.2 超声心动图

尽管超声心动图是检测PH-ILD的重要筛查工具，但最终确诊仍需通过RHC。研究报道当患者同时满足以下条件—女性、有心脏电活动改变、血压值≥140/90 mmHg的，且正在接受呋塞米治疗的情况下，超声心动图诊断PH的不准确或高估情况更为常见[30]。

超声心动图可提供与PH及右心功能的相关参数，其中多普勒评估的三尖瓣反流峰值流速与通过RHC收集的血流动力学参数之间存在良好的相关性[31]。同样，收缩期肺动脉压力显著升高对肺动脉高压的诊断敏感且特异[32]。遗憾的是，三尖瓣反流峰值流速和收缩期肺动脉压力都只能在可检测到三尖瓣反流的情况下才能测量，且经常遇到次优图像，导致超声心动图在肺实质疾病患者中的应用受到限制。虽然在重度PH患者中很容易观察到，但可能对轻中度PH造成限制，导致诊断困难。

Sonaglioni等[30]在一组临床疑似肺动脉高压的大型患者队列中分别研究了超声心动图与RHC诊断的敏感性和准确性。结果显示，通过两种检查分别评估的收缩期肺动脉压力和mPAP之间仅存在中度相关性。且Bland-Altman分析表明超声心动图测量中肺动脉压力有被普遍高估的现象[30]。Keir等[33]的一项研究针对大量已明确诊断的ILD患者，评估了最新版ESC/ERS经胸超声心动图筛查建议与RHC的预测效用。ESC/ERS推荐三尖瓣反流速度阈值来判断PH的可能性：高概率（>3.4 m/s）、中概率（2.9～3.4 m/s）和低概率（<2.8 m/s）。令人意外的是，当通过RHC确诊PH时，有40%的受试者被超声心动图错误分类为“PH低概率”。研究还发现，三尖瓣反流峰值流速筛查阈值与PH确诊的高阳性预测值（86%）相关，但在排除PH方面的预测价值有限。此外，当采用参数组合（包括右心室收缩压（>43 mmHg）、右心室流出道直径（>34 mm）和三尖瓣环平面收缩期偏移（<18 mm））进行判断时，超声心动图的敏感性和特异性得到显著改善（n=37，敏感性92.3%，特异性81.8%）[34]。

4.3 循环生物标志物

循环生物标志物，如脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）或氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP），是筛查疑似PH患者的有效工具。需要注意的是，尽管BNP或NT-proBNP数值在中度PH检测的敏感性和特异性较低，但在重度PH-ILD中更高[35]。近年来，BNP检测在ILD中的重要性已得到证实，它不仅用于诊断筛查，还可用于风险评估；且研究表明将超声心动图测定的右心室收缩压与BNP水平相结合更准确地预测患者的死亡率[36]。此外，当把BNP、DLCO和超声心动图三项指标联合应用时，不仅能为PH的存在提供可靠依据，还能为患者的风险分层提供评估机会[37]。

4.4 胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）

从胸部CT影像学特征来看，部分表现可提示PH-ILD的可能性，这些特征包括ILD的基本改变（如小叶间隔增厚、间质炎症、牵拉肺组织），右心室扩大以及与肺动脉扩大相关的表现。临床评估肺动脉扩大的方法包括左右肺动脉分叉前肺动脉的直径，以及肺动脉（pulmonary arteries，PA）/主动脉（aorta，A）比值>1；事实上，PA/A>1的患者死亡或移植的风险更高[38]。而评估右心室扩大的指标则包括右心室/左心室比值>1和室间隔变平。另有数据显示，当ILD患者肺动脉直径>25 mm，该指标诊断PH-ILD的敏感性为86.4%，但特异性仅为41.2%[39]。目前临床实践中，将实验室指标与影像学特征相结合，更有助于PH-ILD的筛查。

4.5 运动测试的作用

IPF患者在疾病过程中，往往会出现运动能力进行性下降的情况。6分钟步行试验（6-minute walk test，6MWT）因操作简便、结果可重复且能反映患者日常活动的实际表现，在临床中应用广泛。在进行6MWT时，需记录测试期间所经过的距离、血氧饱和度、心率，同时结合Borg呼吸困难量表，综合评估患者运动耐量的变化情况。尽管该试验已广泛用于PAH新治疗方法的研究，但ILD患者的步行试验的结果则更为复杂，因为试验中出现的任何运动受限表现都同时反映了患者肺血管与肺实质的双重病变。此外，无法从测试收集的数据推断运动限制的潜在原因。目前关于6MWT与ILD死亡率之间的负相关性存在争议[40]；且尚未发现一种在检测PH-ILD时同时具有高敏感性和高特异性的无创性试验，RHC仍是肺动脉高压评估的金标准。

4.6 血流动力学评估-右心导管检查

PH的定义为在海平面、静息状态下，通过RHC测得mPAP>20 mmHg。RHC是评估肺血流动力学的金标准，是确诊PH的必需检查手段。在部分临床场景中，还可通过RHC评估患者血流动力学功能障碍的严重程度，并开展血管反应性测试[41]。慢性肺部疾病患者通常不常规进行RHC；但根据第6届世界肺动脉高压研讨会的建议，当PH的存在可能影响基础肺病的治疗管理时（如转诊移植、纳入临床试验或登记研究、治疗未设盲的左心功能不全或使用安慰剂治疗），应进行RHC[4]。此外，通过RHC获得的数据可以对患者进行性运动受限和/或气体交换异常的病因进行解释。

在慢性肺部疾病患者中，呼吸周期中胸内压可能会发生明显波动，因此RHC值的测量必须非常准确。事实上，由于呼气肌收缩和过度通气引起的胸内压增加，以及呼气末肺容量变化，都可能会干扰测试期间的肺压。为了避免这些因素带来的偏倚，建议测量多个呼吸周期内的平均肺动脉压，尤其在测量肺毛细血管楔压时，由于该指标受胸膜压变化的影响更为显著，更需严格遵循这一操作原则[42]。

过去的二十年里，针对PH-ILD的研究试验数量大幅增加。然而，这些研究中的大多数未能达到预设的主要终点或被提前终止，主要原因包括疾病的不同表型、纳入标准的设定以及适当终点的选择不合理，最终导致研究结果不一致。尽管面临这些挑战，但PH-ILD研究领域正在发生巨大变化，目前已有多种具有潜在应用价值的未来疗法处于研发阶段。目前的药物根据疾病发病机制涉及的途径主要可分为三类：一氧化氮途径调节剂［磷酸二酯酶-5抑制剂、鸟苷-3', 5'-环磷酸盐（cGMP）刺激剂或一氧化氮合成酶］、内皮素受体拮抗剂和前列环素途径（前列环素受体激动剂）。

5.1 西地那非（磷酸二酯酶-5抑制剂）

磷酸二酯酶家族是一组具有多样性的酶，共包含11个家族，即PDE1-PDE11[43]，其主要功能是水解磷酸二酯酶键。西地那非通过阻断磷酸二酯酶-5，从而抑制环磷酸鸟苷（cGMP）分解发挥作用，cGMP具有舒张血管并促进肺部血液流动的生理作用[44]。一项针对PH相关的不同信号通路及对应的药理学方法的研究表明，使用西地那非与改善气体交换和促进肺血管舒张有关[45]。2007年的一项研究强调，IPF患者和PH患者使用西地那非治疗3个月后改善了6MWD；此外，STEP-IPF试验也评估了西地那非在IPF患者中的安全性和有效性[46]。与此同时，西地那非对多个次要终点也产生了积极影响，例如预测的DLCO占预计值百分比和动脉血氧压等指标均有所改善。一项类似的研究评估了西地那非联合尼达尼布的安全性和有效性，但该研究未达到主要结局，原因主要包括西地那非治疗组的功能参数缺乏积极结果，且BNP水平持续稳定[47]，这表明缺乏RHC确诊的PH和不适当的特定终点是失败的潜在原因。因此，仍需要进一步的研究来阐明磷酸二酯酶-5对ILD继发PH患者的实际临床价值[6]。

5.2 利奥西呱（cGMP刺激剂）

利奥西呱（Riociguat）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂类药物。它可增强可溶性鸟苷酸环化酶对内源性一氧化氮（nitric oxide，NO）的反应，并直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，并可独立于NO结合，从而增加cGMP，使得血管舒张。此外，cGMP还具有抗纤维化和抗增殖作用[48]。两项前瞻性随机对照Ⅲ期试验（PATENT-1试验和CHEST-1试验）分别观察到利奥西呱治疗PH或慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者时，患者的运动能力、血清NT-proBNP水平、世界卫生组织功能分级以及血流动力学参数（mPAP、PVR和心输出量）均得到改善[49]。RISE-IIP试验是一项在19个国家/地区开展的双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估利奥西呱在PH-IIP患者中的疗效和安全性，主要终点是意向治疗人群6MWT结果的变化。由于试验期间患者死亡率和严重不良事件的发生率较高，该研究提前终止[50]。随后，一项事后分析进一步指出，肺纤维化合并肺气肿患者的死亡率更高，表明肺部存在广泛肺气肿病变的患者更有可能出现功能状况恶化[51]。

5.3 吸入一氧化氮（ inhaled nitric oxide，iNO）

NO在肺毛细血管舒张过程起着重要作用。2020年，研究人员针对纤维化型PH-ILD患者开展了脉冲iNO的2b/3期临床试验。在盲法治疗期间，接受iNO 30剂量受试者的运动能力、血氧饱和度、PVR均有所改善[52]。研究说明iNO治疗是安全和有效的，且患者耐受性良好，有望作为补充治疗方案。

5.4 内皮素受体拮抗剂

内皮素受体拮抗剂是一类能特异性阻断内皮素-1作用的分子。内皮素-1是一种收缩肺血管平滑肌的多肽。西他生坦、安立生坦和波生坦已成为目前治疗PH的核心药物[53]。波生坦是最早在IPF合并PH患者中开展研究的药物之一。在BUILD-1试验中，158例患者被随机分配至波生坦治疗组或安慰剂组，但通过6MWT结果衡量，该试验未能达到改善运动能力这一主要终点[54]。相比之下，在部分与结节病相关PH患者中波生坦治疗却观察到良好效果，显示治疗组的平均肺动脉压显著降低。2014年，针对IPF患者进行了另外两项安立生坦试验，其中纳入的患者中有10%合并PH，遗憾的是，由于治疗组患者的不良反应发生率升高，且疾病进展速度加快，这两项试验均被提前终止[55]。

5.5 前列环素

前列环素是内源性前列腺素家族的成员，具有强效的血管舒张作用。尽管血管舒张剂在多种疾病的治疗中可能起效果，但在肺纤维化患者中，这类药物治疗却可能因通气/灌注（V/Q）不匹配，引发不利影响。然而，吸入性前列环素/伊洛前列素或NO可促进肺血管优先舒张，在降低PVR的同时，不会对全身血压和肺右向左分流产生有害影响[56]。一项针对PH-ILD患者的吸入性曲前列尼的随机对照试验（INCREASE 试验）在治疗第16周时成功达到了预设的主要终点[8]；次要终点数据显示，吸入性曲前列尼组患者的NT-proBNP水平较基线降低15%，而安慰剂组升高46%。结合2022年ESC/ERS对PH指南的最新建议和FDA的批准，将考虑在与ILD相关的PH患者（Ⅱb类B级）中使用吸入性曲前列尼[13]。此外，一项针对INCREASE试验及其开放标签扩展的事后分析显示，与安慰剂组相比，接受吸入性曲前列尼药物治疗的患者存活率方面有显著获益[57]。另一项针对INCREASE试验的事后分析显示，吸入性曲前列尼对PH-ILD患者的临床结局具有一致的益处[58]。

PH-ILD是一种多因素疾病，与单独患有ILD相比预后较差，且发病和死亡风险增加。尽管目前我们对PH-ILD复杂的病理生物学、信号分子通路的理解尚不完整，但已有证据支持疾病发生发展是多种机制相互关联、共同作用的结果。目前，肺纤维化患者的PH筛查对于早期发现肺血管疾病至关重要。临床中，若患者出现肺功能检查（包括DLCO）在内的检查的不成比例或进行性变化、6MWT受损或心肺运动试验的表现以及超声心动图的变化，可能提示ILD患者发生PH。由于PH-ILD的预后较差，因此临床中应积极鼓励进行筛查并为疑似患者进行适当且规范的血流动力学评估。尽管经胸超声心动图是目前临床用于研究诊断PH的最常用工具，但因其缺乏敏感性和特异性，RHC仍是PH诊断的金标准。优化抗纤维化和免疫调节治疗方案对于改善PH-ILD患者预后至关重要，但遗憾的是，目前针对PH-ILD的血管活性药物治疗证据十分有限，多数相关临床试验未能达到预设的主要终点。目前唯一获批用于PH-ILD患者治疗的吸入性曲前列尼，临床结果显示出令人鼓舞的治疗效果，为研究新的分子靶点和解决这一未满足的临床需求铺展了道路。展望未来，应进一步深入研究这两种疾病进程的影响机制，从将基础研究成果转化为更有疗效的临床治疗方案，为患者提供新的治疗选择。通过这些努力，有望进一步加深对PH-ILD这一复杂疾病的理解，进而提升其临床管理水平。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略。