近日，中山一院肖海鹏教授、邓春华教授联合中山医学院项鹏教授团队在雄性激素—睾酮的合成机制研究中取得重要突破。相关成果以“An extracellular vesicle-mediated mitochondrial transfer network critical for testosterone synthesis”为题，发表于国际期刊Nature Cell Biology，为理解睾酮缺乏和男性衰老提供了全新视角。

睾酮是维持男性生殖和机体功能的关键内分泌激素，主要由睾丸间质细胞（Leydig Cells，LCs）合成和分泌。线粒体作为细胞的“能量工厂”，在睾酮合成过程中扮演着至关重要的角色。然而，睾酮合成本身会持续产生活性氧与醛类副产物，对线粒体造成损伤。LCs作为长寿细胞，在成体睾丸中更新极为缓慢，因此它们如何在长期的生命活动中维持线粒体健康、保证睾酮稳定合成，一直是领域内关注的重要问题。

研究团队通过遗传学模型和示踪技术发现，当睾酮合成被激活时，LCs会迅速排出包裹着受损线粒体的胞外囊泡（LC-EVs），将这些“坏”线粒体运送到细胞外。随后，这些囊泡被睾丸中的巨噬细胞吞噬并降解。与此同时，巨噬细胞还能形成包裹着健康线粒体的胞外囊泡（tMac-EVs），并将其“投送”回LCs中，帮助它们重建线粒体网络。

睾丸中存在两种主要巨噬细胞亚群：CD206hi和MHCIIhi。研究团队揭示了它们在功能上的精妙分工：CD206hi巨噬细胞是“清道夫”，通过表面的吞噬受体TREM2识别LC-EVs上的磷脂酰丝氨酸（PS）信号，高效清除LCs排出的受损线粒体。MHCIIhi巨噬细胞是“捐赠者”，将健康线粒体包装进胞外囊泡，通过表面的ITGB1与LCs上的VCAM1相互作用，精准地将“好”线粒体递送至LCs中。

双向线粒体转移网络维持睾酮合成的示意图

功能实验进一步证实，CD206hi巨噬细胞清除受损线粒体，防止了这些“坏”细胞器对LCs的毒性作用；而MHCIIhi巨噬细胞提供的健康线粒体，则显著提升了LCs的ATP水平和睾酮合成能力。如果阻断这一线粒体转移过程，会导致睾酮合成障碍，进而引发精子发生障碍、生育能力下降以及肌肉功能衰退。 研究还发现，在老年小鼠中，无论是CD206hi巨噬细胞清除受损线粒体的能力，还是LCs从MHCIIhi巨噬细胞获取健康线粒体的效率，均显著下降。这提示线粒体转移网络的衰退可能是年龄相关性睾酮水平下降的重要原因。

双光子显微镜活体观测线粒体转移过程

综上，该研究首次揭示了睾丸中由LCs和两种巨噬细胞亚群协同参与的胞外囊泡介导的双向线粒体转移网络。这一发现不仅为理解LCs如何维持线粒体稳态提供了新机制，也为探索睾酮缺乏，特别是与衰老相关的性腺功能减退，提供了全新视角和潜在干预靶点。该研究揭示的细胞稳态维持机制有望拓展到其他内分泌细胞或器官。

中山一院为论文第一单位，肖海鹏教授、邓春华教授与中山大学项鹏教授、陈莉莉教授为该论文共同通讯作者。中山一院已毕业博士生夏凯（现为中山医学院副教授）、中山医学院博士生张素远、彭浩、陈海南为论文共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01896-x

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来源｜中山一院

校审｜夏 凯

初审｜刘星亮

审核｜梁嘉韵

终审｜彭福祥