尽管高通量测序技术已取得快速发展，人类基因组中仍有约80%的基因与疾病的关系尚未明确。每个个体都携带有成千上万个基因变异，这些变异如何决定人的健康，是全球科学界面临的重大挑战。该问题已被《Science》杂志列为“125个重大科学问题”的第四位。长期以来，基因编码蛋白的合成及功能改变与疾病的关系是学界重点的研究对象。但每一个蛋白质在完成工作使命后都会被降解，而蛋白降解异常在疾病发生中的作用却一直被忽视。此前，广州医科大学第二附属医院石奕武教授团队在国际权威期刊《Brain》上发表研究，首次揭示了参与蛋白降解过程的去泛素化酶基因 USP25 在癫痫发病中的重要作用，为理解蛋白降解异常与人类疾病的关系提供了重要证据。

文章发表后引发了国际学界的广泛关注。其中由130多家国际单位的160余位专家组成的“Epi25k”国际癫痫研究联盟通过《Brain》杂志提出了一个重要的问题：这些USP25基因变异是如何被挑选和锁定的？这一问题实际上涉及到如何发现新的致病基因并从基因和变异两个层面确认其致病性。近期，廖卫平教授团队在《Brain》上发表的最新成果阐明了其原理和方法。同时也进一步揭示了蛋白降解异常致病的详细机制。

目前国际上主流的基因发现方法主要有两种：一是通过全基因组关联分析(GWAS)捕捉人群中频率高于1%的常见变异；二是利用负荷分析聚焦频率低于1%的稀有变异。然而，这两种策略均存在明显局限，往往难以准确找到真正的疾病相关基因。

最近《Nature》(Spence et al., 2025) 杂志的一项研究也发现同一数据集分别采用上述两种方法分析，所得的结果大相径庭。廖卫平教授提出的“基因量依赖理论” (www.gdap.org.cn) 完整解释这一矛盾现象以及这两种方法的缺陷。根据该理论，基因的分子功能依赖性决定了疾病的性质，如代谢性疾病、发作性疾病、发育异常等。基因的依赖特征，包括依赖性质、依赖量和依赖时期，决定了所导致疾病的特征，如严重程度、常见性、起病年龄、预后转归等。不同基因其依赖性不同。而GWAS与负荷分析未能考虑不同基因的不同依赖特性，对所有的基因采用同样的筛选模式，从而导致失败。尽管基因量依赖理论的部分内容已被多项研究支持和发表，其完整内容尚未能在学界得到全面展示。

基于“基因量依赖理论”，廖卫平教授提出一套“3I”的基因发现新策略。该策略首先强调表型个体化(Individualization on phenotype)。传统上癫痫一般分为癫痫脑病、全面性癫痫与局灶性癫痫三大类，而廖卫平教授团队领导并发起的“中国癫痫1.0”项目将癫痫表型进一步细化为16个大类，为实现精准基因定位奠定了表型基础。其次，不同于传统研究对队列的笼统统计分析，它强调针对每个病例、每个家系实施个体化分析(Individualization on each case)，独立寻找能合理解释疾病在一个家庭中发生的遗传变异，例如新生变异与共分离变异。这也是我们能够找到USP25基因变异的关键。第三，进行基因的个体化评估(Individualization on each gene)，从基因表达部位、表达时期、基因功能、基因约束指标(pLI/pRec等)、动物模型、及既往报道表型证据这六个维度，对候选基因进行综合锁定。USP25基因的发现，正是基于这套“3I”策略所取得的系统性成果之一。

然而，基因的发现只是起点，需进一步明确致病机理。以USP25基因为例，团队虽已明确其截短变异p.Gln889Ter可导致严重癫痫，但发现正常人群中也可存在截短变异。进一步的研究揭示了为什么有的截断变异致病，而有的不致病。

USP25是一种参与蛋白质稳态调控的去泛素化酶。正常情况下，它以有活性的二聚体与无活性的四聚体形式存在，并保持动态平衡。其功能是通过移除底物蛋白上的泛素链，阻止这些蛋白被蛋白酶体降解，从而维持靶蛋白的稳定。研究发现，致病的截短变异p.Gln889Ter虽会导致基因表达量下降，但四聚体的减少更为显著。这一变化打破了原有的平衡，使活性二聚体的比例异常升高，从而造成USP25酶活性发生功能获得性增强（图一）。其后果是一些本该被及时清除的靶蛋白降解受阻，在体内异常累积，最终引发疾病。同时，这也从另一方面解释了为何致病的USP25变异相对少见。

尽管很多基因都与疾病有关，但有些基因的致病变异较为常见，而有些却十分罕见，这也是医学遗传学中一个常见问题。根据廖教授的理论，不同的基因对变异的敏感性存在差异。例如，该团队早期研究发现，钠通道基因 SCN1A 中的 N301S 突变可导致通道功能完全丧失；而其在同源基因 SCN3A 中的对应突变 N302S，仅导致轻微的功能改变（图二）。这直接解释了为何 SCN1A 的致病性变异及患者数量远多于 SCN3A。在 USP25 基因中，截断变异中仅类似p.Gln889Ter这种破坏其二聚体-四聚体平衡并导致功能增强的基因变异才致病，故相对少见。

叶子龙、李文斌、范翠霞博士为该论文的第一合并作者，石奕武和廖卫平教授担任共同通讯作者。团队所在的神经致病基因和离子通道实验室为教育部重点实验室，长期从事癫痫及神经遗传病的基础与临床研究，在疾病相关基因发现、功能机制解析和致病性评估方面处于国际领先地位。近年来，该团队在 Brain、American Journal of Human Genetics、Epilepsia、Genetics in Medicine 等国际权威期刊上发表多篇重要研究成果，发现多个新致病基因并揭示了其相关致病机理。此次研究揭示了基因变异致病的新机制，对相关遗传性疾病的精准诊断和治疗具有重要指导意义，也进一步显示了基因依赖性理论在发现新致病基因中的重要作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/brain/awaf407

专家介绍

廖卫平

医学博士

教授

博士生导师

国务院政府特殊津贴专家，“国家百千万人才工程”国家级人选，广东省有突出贡献专家，广州市“121”第一梯队人选，广州市杰出专家、国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫大使 、首届广州名医、广州最美科技工作者。

社会任职：国际抗癫痫联盟亚洲-大洋洲执行委员会委员，中国抗癫痫协会监事会监事长，中国抗癫痫协会精准医疗与药物不良反应监测委员会主任委员，广东省医学会神经内科学会副主委员，广东省精准医学应用学会癫痫分会顾问。

专业特长：各类癫痫的诊断治疗和遗传学病因分析。

学术研究：遗传性神经疾病致病基因及发病机制的研究。发表有影响力的论文多篇，并完成卫生部医学视听教材《癫痫》。 主持国家自然科学基金等各级研究课题多项。获国家教育部科技进步二等奖、广东省科技进步二等奖、省优秀教学成果二等奖，获国际癫痫署(IBE)和国际抗癫痫联盟（ILAE）机构联合颁发的“癫痫大使奖“（Ambassador for Epilepsy Award）、欧洲Gowers’奖、Sackler中国医师年度奖等。

出诊时间：周一下午、周四上午

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来源 | 癫痫专科

编辑 | 广医二院融媒体中心