▲定制基因编辑疗法是精准地对DNA的单个碱基进行编辑和校正，从而达到永久性根治疾病的目的。（视觉中国 / 图)

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全球首个体内碱基编辑治疗婴儿遗传病的病例在美获得成功。该疗法从基因诊断到应用，仅耗时6个月。研究人员下一步计划招募5名患儿进行试验性治疗。

文｜张田勘

责任编辑｜朱力远

2024年8月，美国一名叫穆尔东（KJ Muldoon）的男婴出生两天后，父母发现他睡眠时间长，而且有呼吸困难、肌肉僵硬等现象。他们不敢大意，连忙带孩子去医院检查，结果发现，穆尔东体内氨含量严重超标。

经过详细的综合检查后，医生诊断，穆尔东患的是一种罕见的遗传病——氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症，病因在于他携带了源自父母双方的基因突变，这种突变是一种隐性遗传。

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症是由编码CPS1的基因（CPS1）发生突变引起的，突变只是在于一个碱基的变化，碱基鸟嘌呤替换了碱基腺嘌呤。这种情况称为基因的错义突变，而这会改变CPS1酶的氨基酸序列，导致相对应的酪氨酸改变为半胱氨酸，影响氨甲酰磷酸合成酶1的正常功能，结果导致尿素循环受损，最终引起高氨血症。

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症是一种较罕见的尿素循环疾病，患者无法分解食物中的蛋白质。通常情况下，治疗氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症这种罕见遗传病主要包括常规的饮食控制、药物治疗，此外如果有合适的供体器官，也可以进行肝移植。在饮食方面，只能吃低蛋白食物，还要补充瓜氨酸和精氨酸，以及在血氨持续升高时使用降氨药物。

对于症状严重者，肝移植是一个不错的选项。但是，常规疗法难以根治氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症，肝移植也难以等到合适的供肝，以及移植后还有多种副作用。如果移植效果不佳，可能要进行多次肝移植。这种病的病死率极高，在婴儿期就高达50%。

综合各种情况考虑，由美国费城儿童医院的尼古拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）团队、美国宾夕法尼亚医学院的穆苏努鲁（Kiran Musunuru）和美国加州大学伯克利分校创新基因组学研究所 (IGI) 的研究人员组成的联合医疗团队向穆尔东的父母建议，采用一种新的基因疗法——定制基因编辑疗法（customized CRISPR gene editing therapy）来治疗穆尔东，经过充分的沟通，后者同意进行这种尝试。

定制基因编辑疗法的本质就是进行碱基编辑，即精准地对DNA的单个碱基进行编辑和校正，从而达到永久性根治疾病的目标。对穆尔东而言，就是要把鸟嘌呤改回正常的腺嘌呤，才能让氨甲酰磷酸合成酶1发挥正常功能，让尿素循环正常。

在穆尔东9个月时，开始接受碱基编辑治疗。到2025年6月，穆尔东接受了3次碱基编辑治疗，血氨水平接近正常，恢复了氨甲酰磷酸合成酶1的部分功能，肝功能指标有轻度波动，但未见严重不良反应，他的神经系统未出现损害。在住院治疗307天后，穆尔东出院回家。

业内专家认为，这是全球首个接受体内碱基编辑治疗成功的病例，而且该疗法从基因诊断到应用，仅耗时6个月。

定制基因编辑疗法的核心是碱基编辑，准确地说，是单碱基编辑。人的基因组含有约30亿个DNA碱基对。碱基对是以氢键相结合的分子，由胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）四种碱基以固定顺序排列成碱基序列，其中胸腺嘧啶（T）配对腺嘌呤（A），即T-A或A-T，之间有两个氢键作为连接；胞嘧啶（C）配对鸟嘌呤（G），即C-G或G-C，之间由三个氢键连接。

这些碱基对中的任何单一碱基出现错误，都称为碱基的错义突变（也称点突变），也是人类遗传病的主要致病原因之一。根据美国国家生物技术信息中心（NCBI）的人类基因组变异数据库（ClinVar database）的数据，由胞嘧啶配对鸟嘌呤（C-G）到胸腺嘧啶配对腺嘌呤（T-A）的突变导致的遗传病约占已知人类遗传病的一半。如果在基因组DNA中将目标T-A碱基对转化为C-G碱基对，有可能纠正大部分与人类疾病相关的人类遗传病。

采用单碱基编辑治疗疾病最早由华裔科学家、美国哈佛大学生物化学家刘如谦（David Liu）教授团队提出和研发，采用一种基于CRISPR/Cas9的碱基编辑器（BE）进行单碱基纠正。碱基编辑器，在不产生DNA双链断裂的情况下，通过特定的酶作用于目标碱基，实现碱基的直接转换。这种基因编辑技术的优点在于，能极大降低脱靶，可以更精确地对点突变进行纠正。

目前，碱基编辑器主要包括胞嘧啶碱基编辑器（CBE）和腺嘌呤碱基编辑器（ABE），前者也是治疗穆尔东的单碱基编辑疗法。CBE通过将胞嘧啶脱氨酶、尿嘧啶糖基化酶抑制子和改造的CRISPR/Cas9蛋白融合，其中的胞嘧啶脱氨酶能够使非互补链中的胞嘧啶（C）经脱氨基作用变成尿嘧啶（U），随着DNA复制后，尿嘧啶（U）被胸腺嘧啶（T）取代，互补链上原来与胞嘧啶（C）互补的鸟嘌呤（G）会替换为腺嘌呤（A），实现C-G到T-A的转换。

腺嘌呤碱基编辑器（ABE）通过将腺嘌呤脱氨酶与CRISPR/Cas9系统融合，将腺嘌呤（A）转换为次黄嘌呤（I），在DNA复制过程中，I被识别为鸟嘌呤（G），通过类似于胞嘧啶碱基编辑器的机制实现靶序列中A-T到G-C的转换。

从过去的动物试验来看，单碱基编辑技术的编辑效率能达到70%-80%，如果把这视为疗效，对遗传性疾病是一个相当高的治愈率。现在，联合医疗团队基于对穆尔东治疗的碱基编辑技术和思路，研发了一个碱基编辑平台，能编辑多种与婴儿期尿素循环障碍有关的基因点突变，其中包括氨甲酰磷酸合成酶1，这些点突变都能通过相似的方法来进行碱基纠正。下一步研究团队计划招募5名患儿进行试验性治疗。

在获得5名患儿治疗的结果后，团队将讨论是否扩大进行Ⅰ/Ⅱ期临床治疗的人数，并且可能申报Ⅲ期临床试验。研究团队考虑，如果能在5到15名患儿中验证这一疗法，就可以向美国食品药品监督管理局（FDA）提出申请，让这一疗法尽快进入临床，救治更多的遗传病患者。