近日，我院胃外科一区主任练磊主任医师课题组在Cancer Letters上发表了题为 Combined MDM2 and G2/M checkpoint inhibition induces synergistic antitumor response in gastric signet-ring cell carcinoma（点击文末阅读原文查看）的研究论文。团队通过公共数据库及原位荧光杂交发现MDM2是SRCC的显著扩增基因。机制上，MDM2抑制通过抑制E-cadherin降解诱导SRCC细胞的形态转变，结合高通量药筛筛选，发现G2/M检查点抑制剂可以有效提高MDM2抑制剂的疗效，为SRCC患者提供了新的治疗思路。

印戒细胞癌（Signet Ring Cell Carcinoma, SRCC）是一种特殊类型的癌症，其特点是肿瘤细胞黏附力差，胞质内充满了大量黏液，使得细胞核被挤向一侧，形成类似戒指的外观。尽管SRCC的具体分子特征尚未完全阐明，但如果超过50%的肿瘤细胞呈现上述典型形态，则可归类为SRCC。若腺癌中包含少于50%的印戒细胞成分，则该病例被描述为“腺癌伴印戒细胞”。SRCC不仅见于胃癌中，在结直肠癌、食管癌、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤中也有发现，但比例相对较低。

近几十年来，虽然胃癌的整体发病率有所下降，但SRCC的发病率却在全球范围内呈现出上升趋势，约占胃腺癌病例的35-45%。值得注意的是，并非所有被分类为“未分化型”或“弥漫性”的胃癌都属于SRCC。

从人口统计学角度来看，SRCC更倾向于影响女性及年轻患者。关于SRCC的预后情况目前仍存在争议，似乎与确诊时的疾病分期密切相关。一些研究表明，在早期胃癌患者中，SRCC患者的预后可能优于腺癌患者；然而，在晚期胃癌患者中，SRCC的预后则较差。当前，化疗是主要的治疗方式，但尚无专门针对SRCC的靶向药物。

在SRCC中，经常可以观察到TP53和CDH1基因的突变，此外，FGFR2、MYB以及MDM2等几种癌基因的高频扩增也是SRCC的一个显著特征。特别是携带CLDN18-ARHGAP26/6融合基因的SRCC患者，往往对奥沙利铂和氟嘧啶化疗反应不佳，且预后较差。这些独特的遗传变异可能解释了SRCC的一些临床表现和生物学行为特点。

总体而言，SRCC对化疗耐药且预后不良，它的治疗是当前临床的难点。因此，深入探索SRCC的分子机制，对于发现新的治疗靶点，开发新的治疗方案具有重要意义。

研究团队通过整合分析公共数据库及患者样本数据，发现MDM2在SRCC中高扩增，并具有治疗潜力（图1）。同时，通过高通量药物筛选，发现G2/M检查点抑制剂可以增敏MDM2抑制剂（图2）。

图1 MDM2 的拷贝数增加是 SRCC 的一个关键特征，较高的 MDM2 表达与不良预后相关

图2 MDM2 抑制剂与 G2/M 检查点抑制剂联合使用可诱导对 SRCC 的协同抗肿瘤作用

综上所述，研究团队发现MDM2高扩增是胃印戒细胞癌的特征之一，阐明了MDM2抑制剂与G2/M检查点联合使用的抗肿瘤效应，并最终提出了使用MDM2和G2/M检查点抑制剂组合使用在胃印戒细胞癌中的治疗策略。

中山大学附属第六医院练磊主任医师、余照亮助理研究员和王新友副主任医师为本论文的通讯作者，罗丹东博士后、王华摄主治医师以及刘君硕士为本文的共同第一作者。

专家介绍

胃外科一区  练磊   主任医师

胃外科一区主任，主任医师，博士生导师。

中山大学“百人计划”引进人才，广东省杰出青年医学人才、广东省最具实力中青年专家，广东省杰出青年基金获得者。

学术任职：广东省医学会消化道肿瘤学分会候任主任委员；中国中西医结合学会普通外科青年委员会副主任委员；广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常务委员；《中华胃肠外科杂志》通讯编委；国家卫健委《结直肠癌诊疗规范》2015版专家组秘书成员；中国医师协会MDT专业委员会副主委；中国医师协会肿瘤外科专业委员会委员；中国中西医结合学会普通外科专业委员会青年副主委；广东省医师协会胃肠外科医师分会青年委员会主任委员。

工作经历：在美国克利夫兰临床医学中心（Cleveland Clinic）进修学习4年。

医疗专长：擅长胃肠肛门外科常见病、疑难病的诊治，对胃肠道肿瘤（包括遗传性大肠癌）、炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）的手术治疗和腹腔镜微创治疗有丰富的临床经验。

出诊时间：周一雅和、胃肠外科门诊，周三胃肿瘤及食管胃结合部肿瘤门诊

责任编辑：刘山青

初审：戴希安

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内容来源：中山六院