3月27日，中山大学附属第一医院（下称“中山一院”）精准医学研究院研究员王骥团队联合复旦大学、辽宁大学相关科研团队，研制出全球首个具备抗原内质网靶向功能的新型疫苗佐剂，促进抗原在细胞内的“最后一公里”递送，显著提升传染病预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的效果。

该研究成果于3月27日发表于国际权威学术期刊《自然》（Nature）。

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为抗原递送设计“导航车”

疫苗是传染病最经济有效的防治措施，也是肿瘤等慢病最具潜力的治疗手段。然而，现有预防性疫苗还无法有效应对高变异性的病原体，治疗性疫苗还无法根除慢性感染和肿瘤。

在人体免疫系统中，CD8+T细胞是清除感染细胞和肿瘤的关键效应细胞。王骥于2020年发表在国际学术期刊《科学》（Science）上的研究表明，高水平的CD8+T细胞免疫反应能显著增强疫苗对高变异病毒的防护效果。

所以，如何诱导高水平的CD8+T细胞免疫反应，关乎疫苗的效果，也是长期困扰疫苗领域的科学难题。

“疫苗中的蛋白、多肽类抗原到达CD8+T细胞，有‘到达抗原递呈细胞的细胞质、激活抗原递呈细胞、到达内质网’3个关键节点。”王骥介绍，既往研究主要聚焦于设计新佐剂激活抗原递呈细胞，或者设计递送系统将抗原投递到细胞质中。

可是，抗原递送到细胞质中呈弥散分布，能否到达内质网全靠运气。

研究总结图

长期探索中，王骥团队意识到，如何将进入细胞质的抗原导航到内质网上，完成“最后一公里”递送，可能是关键。

打个比方，就像是寄送快递的过程，既往成果将快递发出并送到快递站，但如何送到收件人的家门口，并未解决。

这是因为，该领域长期缺乏可以完成精准递送的“导航车”——内质网靶向分子。

针对这一问题，王骥团队分析内质网上的大量潜在靶点后，创新性提出可以针对STING蛋白设计靶向分子，合成筛选了数十种小分子，找到一类既可以激活STING又可以将抗原导航到内质网的小分子——SABER。

并设计了与之匹配的递送系统，最终完成对CD8+T细胞诱导三个关键节点的“三连击”，成功将快递“送货上门”。

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为癌症防治提供新技术

与以往的疫苗佐剂相比，这款新型佐剂的优势在哪里？

实验数据显示，SABER增强CD8+T细胞免疫反应诱导的能力优于对照佐剂5倍以上。王骥介绍，该佐剂在多种肿瘤和传染病疫苗动物模型中均展现了优异的预防和治疗效果。

“为癌症防治提供了一项新技术。”王骥说，该成果在肿瘤新抗原疫苗中的效果显著强于临床研究中普遍采用的疫苗佐剂，可有效治疗对“免疫检查点抑制剂”抵抗的肿瘤，如黑色素瘤等。

而基于SABER技术的新冠病毒多肽疫苗，可将变异毒株的病毒载量降低100倍。

此外，王骥指出，SABER不但能够提升细胞免疫，还拥有与现有主要疫苗佐剂相当，甚至更高的增强体液免疫反应的能力，为下一代预防性和治疗性疫苗研发提供了关键的共性底座技术。

他介绍，接下来团队会努力推动该技术的成果转化，从肝癌等具有明确抗原的肿瘤入手，并逐步去攻关恶性肿瘤，提高肿瘤患者生存率。同时，探索该技术在慢性病毒感染领域的治疗性应用，最后用于健康群体使用的预防性疫苗。

“这个过程或许会相对比较漫长，但我们已经迈出了关键的第一步。”王骥说。

南方+记者 刘汉能