导语：

　　哮喘是一种高度异质性的疾病，其中重度哮喘往往难以得到良好控制，是临床治疗面临的一大挑战。本期内容围绕中国重度哮喘诊疗现状、疾病的异质性特点、未来发展趋势这一话题分享深刻见解。

　　重度哮喘疾病负担沉重，急性发作频繁

　　症状控制不佳、肺功能下降风险

　　中国哮喘患者中，重度哮喘患者比例约为3.4%-8.3%1，这类患者面临着以下比较突出的几个问题。

　　急性发作频繁：

　　80%以上重度哮喘患者急性发作频繁2，重度哮喘患者年急性发作次数为1.36-1.5次/年，远超轻中度哮喘患者的0.33次/年1

　　症状控制不佳：

　　我国64.1%重度哮喘患者症状控制不佳2，他们会因为哮喘症状频繁需要使用缓解药物，日常活动受到限制，甚至常常在夜间醒来

　　肺功能下降风险高：

　　哮喘可引起患者肺功能下降3，重度哮喘患者肺功能下降风险更高，54%的重度哮喘患者存在不可逆性气流受限4

　　尽管重度哮喘在哮喘患者中仅占少数，但哮喘疾病负担的很大一部分来自这类患者。重度哮喘患者病情复杂，症状波动大，用药级别高。重度哮喘相关医疗成本约占哮喘患者医疗总成本的60%以上5。

　　回溯机制，洞察临床，重度哮喘炎症通路复杂，多生物标志物升高且动态变化

　　重度哮喘的艰难现状与其多样的临床表现、复杂的病因和发病机制有着密不可分的关系。

　　重度哮喘呈高度异质性，临床表型和炎症机制复杂多样

　　目前重度哮喘常见的临床表型有以下几类：早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸粒细胞性哮喘、频繁急性发作性哮喘、持续气流受限性哮喘、肥胖相关性哮喘5。不同的表型在发病年龄、病史、生活史、急性发作和肺功能特点、炎症因子水平、治疗反应性等方面具有不同特征5。

　　哮喘的发病机制复杂多样，具有免疫学异质性。按炎症异质性分型，重度哮喘可分为T2型、非T2型及混合型哮喘6,7。在发病诱因不同时，相关的炎症细胞分布和炎症因子种类十分不同，且有近50%的哮喘患者同时存在T2和非T2混合炎症表型8。重度哮喘的气道炎症水平通常较轻中度哮喘更严重，与多种炎症细胞和炎症因子的异常产生和释放有关5。

　　图. 哮喘的炎症机制（图片改编自Menzies-Gow A. Respir Res. 2020;21(1):268.）

　　重度哮喘常表现为多生物标志物升高，其水平随时间发生动态变化

　　基于哮喘的异质性，临床中使用生物标志物来识别和管理患者就显得尤为重要。当前用以识别重度哮喘的生物标志物主要有三个，为IgE、EOS和FeNO。国家呼吸医学中心、国家呼吸疾病临床医学研究中心、广州呼吸健康研究院、广医一院牵头进行了一项中国多中心、队列研究（C-BIOPRED研究），纳入全国15个省33家医院重度哮喘患者数据，总结了中国成人重度哮喘的临床特征，探讨了炎症标志物在鉴别哮喘表型中的价值1。研究发现：多数重度哮喘患者同时存在bEOS和FeNO升高，55.9%的患者bEOS≥150cells/µL合并FeNO≥20ppb，38.7%的患者bEOS≥300cells/µL合并FeNO≥20ppb1。国际严重哮喘登记处（ISAR）的数据得出了类似结论，研究发现：在bEOS升高的患者中，有72%同时存在FeNO升高，62%同时存在IgE升高，总体来说，约60%的重度哮喘患者有≥2种生物标志物升高9。

　　图. 中国重度哮喘人群生物标志物升高情况（图中数据来源Zhang Q, et al. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2):e710.）

　　图. ISAR研究中生物标志物升高情况（图中数据来源Denton E, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:2680–2688.e7）

　　除此之外，临床研究还发现重度哮喘患者生物标记物可随时间动态变化10。这项来自中日友好医院长达5年的随访研究，纳入了241名重度哮喘患者数据，旨在评估不同阈值下重度哮喘患者生物标志物的分布和变异模式。经过长期的纵向多重测量，研究发现：多数重度哮喘患者的bEOS和FeNO水平在过去5年发生动态改变。当bEOS的界值为300cells/μL时，有62%的患者bEOS水平在监测期间发生波动，仅16%的患者bEOS水平持续低于该界值，仅22%的患者bEOS水平持续高于该界值。

　　图. 中国重度哮喘患者生物标志物水平随时间发生动态变化（图源Li H, et al. World Allergy Organ J 2021;14:100547）

　　在临床中，生物标志物的检测结果也受到多种因素影响(难以获取、其他疾病、既往用药等)，整体准确性有限，这给重度哮喘的临床诊治管理也带来了更多挑战。

　　生物制剂频出，惠及中国患者，重度哮喘治疗未来可期

　　目前，多内有多款可用于重度哮喘的生物制剂已获批，它们包括：本瑞利珠单抗、美泊利珠单抗、度普利尤单抗和奥马珠单抗。从作用靶点和相关炎症通路来看，目前已经获批的都是聚焦T2型重度哮喘的药物，并且作用靶点均位于炎症通路的中下游。

　　据悉，作用于哮喘炎症通路顶端靶点（TSLP靶点）且不受表型和生物标志物水平限制的生物制剂Tezepelumab目前已经在亚洲人群中完成临床研究并获得成功，其研究成果将于召开中的2025年美国过敏、哮喘和免疫学会年会（AAAAI）上重磅发布。

　　AAAAI大会目前正在进行当中（2月28日~3月3日，美国圣地亚哥时间），大会上，还有多项重度哮喘领域有关发病机制、临床管理、诊断与监测和生物制剂治疗的研究发布，十分令人期待。未来，重度哮喘的治疗将开启一个生物治疗的新时代，也诚挚期望这些更优质的治疗手段能早日惠及中国患者。

　　参考文献

　　1. Zhang Q, et al. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2):e710.

　　2. 王文雅，林江涛，周新,等. 中华医学杂志，2020，100(14):1106-1111

　　3. .James AL, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(2):109-114.

　　4. Zhang L, et al. Biomed Res Int. 2016;2016:9868704.

　　5. 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,等.中华医学杂志, 2024, 104(20):1759-1789.

　　6. Papi A, et al. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):783-800

　　7. Menzies-Gow A. Respir Res. 2020;21(1):268.

　　8. Yu Yu Han, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:349-62

　　9. Denton E, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:2680–2688.e7

　　10. Li H, et al. World Allergy Organ J 2021;14:100547