哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，常表现为喘息、气促、胸闷和咳嗽等随时间不断变化和加剧的呼吸道症状，同时伴有气道高反应性和可变性呼气气流受限[1]。哮喘在严重程度、自然史和治疗反应性等方面具有异质性，这种异质性可能反映了潜在的发病机制的不同。临床上哮喘患者由于不同的临床特征、触发因素、气道炎症、生理及病理特征等差异存在多种表型[2]。近年来，通过对哮喘表型的研究，从病理生理、炎症分子等多途径开发了“精准医学”的治疗方法，即靶向治疗[3]。可根据哮喘表型的差异，选择不同的治疗方法[4]。全球哮喘防治倡议组织（global initiative for asthma, GINA）指南于2018年开始正式提及“type 2-targeted biologics”以及“type 2-targeted therapy”[5]。针对哮喘表型的研究是治疗发展不可或缺的部分，了解哮喘的不同表型有助于了解疾病的发病机制、选择合适的个体化治疗方案，具有重要的临床意义。本文将对几种重要哮喘表型和针对２型炎症哮喘的治疗研究进展做如下综述。

　　一

　　哮喘表型的进展及炎症相关表型的变迁

　　“表型”（phenotype）定义为“由遗传和环境影响综合产生的可观察到的特征”，而“内型”（endotype）则是在细胞、分子水平描述哮喘的病理生理学机制[2]。哮喘表型的概念最早由Rackman等在1947年发表的研究中提出，该研究认为哮喘可分为外源性（过敏性）和内源性（非过敏性）２种表型[6]。两者最显著的不同在于过敏性哮喘发病高峰是在儿童时期，而非过敏性哮喘首次发作常在成年时期。1997年Wenzel等发现重度哮喘患者气道炎症类型与轻、中度哮喘患者不同，重度哮喘患者气道内中性粒细胞比例显著高于轻、中度哮喘患者，而嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）比例却低于轻、中度哮喘患者[7]。2006年Wenzel等提出了较为系统的表型分类方法，包括临床和生理相关表型、触发因素相关表型、炎症相关表型。根据临床和生理表型，可分为以严重程度区分的哮喘、急性发作风险区分的哮喘、慢性气流受限区分的哮喘、治疗抵抗区分的哮喘和以发病年龄区分的哮喘[8]。根据触发因素表型，可分为阿司匹林或非甾体抗炎药物诱导型哮喘、环境变应原诱导型哮喘、职业性过敏物或刺激物诱导型哮喘、运动诱导型哮喘和经期诱导型哮喘。2017年Israel等从气道炎症的角度将哮喘分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型和寡粒细胞型[8-10]。

　　二

　　2型炎症哮喘与非2型炎症哮喘

　　根据气道炎症反应类型进行哮喘表型分类一直是支气管哮喘研究的热点[4]。过去研究者已发现2型辅助性T细胞（Th2）在嗜酸性气道炎症中的关键作用，故将哮喘分为两种类型，即"高Th2"和"低Th2"[2]。随着对2型免疫反应的深入研究，研究者发现2型固有淋巴细胞（ILC2）和Th2细胞作为主要调节细胞均在2型免疫反应中发挥了关键的作用。因此用“2型炎症（或T2炎症）”代替"高Th2"炎症[2]。2019年，GINA基于现有研究正式定义了２型炎症，其以由机体识别过敏原过程中刺激适应性免疫应答而产生或由细菌、病毒及刺激物激活刺激固有免疫应答而产生的白细胞介素 (IL)-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子为特征，通常临床表现为嗜酸性粒细胞或呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）升高，伴有或不伴有特应性表现[11]。

　　GINA指南建议将重度哮喘分为2型（Type 2/T2）和非2型（non-Type 2/非T2）[11-13]。2型哮喘包括过敏性哮喘和嗜酸性粒细胞型哮喘，非2型哮喘包括中性粒细胞型哮喘、寡粒细胞型哮喘和肥胖相关哮喘[14]。过敏性哮喘、早发性哮喘、嗜酸性粒细胞型哮喘、职业性哮喘和阿司匹林诱导型哮喘通常与2型炎症相关。老年哮喘、肥胖相关哮喘、吸烟相关哮喘、固定气流受限性哮喘和神经心理性哮喘通常与非2型炎症相关（图1）[15,16]。从以上对支气管哮喘的认识发展变化中我们不难发现，以2型炎症为特征的哮喘表型“2型炎症型哮喘” “Type 2哮喘”和“T2哮喘”均为2型炎症表型的哮喘，可统一用中文“2型哮喘”进行描述。2型哮喘是最常见的哮喘类型，约50%-70%的哮喘患者有潜在的2型炎症[17]。

　　图1 根据是否存在2型炎症对哮喘进行分类[15,16]

　　注：AERD,阿司匹林诱导型哮喘；EOS,嗜酸性粒细胞；EIA,运动诱导型哮喘

　　三

　　2型哮喘的识别

　　2型哮喘是以2型炎症生物标志物（血液和痰液EOS、FeNO、血清总IgE或特异性IgE）和2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）升高为特征[1,17]。

　　1.嗜酸性粒细胞

　　嗜酸性粒细胞是2型哮喘的关键生物标志物，IL-5促进骨髓的EOS分化，IL-4、IL-13等2型细胞因子诱导EOS迁移至气道。EOS和其他炎症细胞分泌的炎症介质导致组织损伤，形成慢性炎症，在2型哮喘中起到关键作用[18，19]。

　　GINA指南推荐血EOS≥150个/μL和痰EOS≥2%作为2型哮喘的判断指标[1]。痰EOS识别哮喘2型炎症的特异性和准确性良好，被认为是诊断2型哮喘的金标准，但是技术难度较大，临床推广存在困难[20,21]。

　　2.呼出气一氧化氮

　　2型炎症细胞因子IL-4和IL-13表达增加时，激活STAT-6通路，导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS)过度表达，从而导致气道一氧化氮(NO)过度产生。一氧化氮水平过度表达会导致支气管反应性增高，粘液分泌增多，血管通透性增加，纤毛运动功能降低，并使自由基产生增多，导致气道炎症和组织损伤[21]。FeNO升高与痰EOS增多、IgE升高和哮喘恶化存在相关性[17,22]。

　　GINA指南推荐FeNO≥20ppb作为2型哮喘的标志[1]。FeNO增高不仅可以作为判断2型哮喘的指标，也可以作为选择靶向治疗的参考指标[21]。

　　3.IgE水平

　　血清总IgE和特异性IgE是2型哮喘常用的生物标志物之一[18]。2型炎症IL-4和IL-13等细胞因子可促使B细胞成熟和分化，并分泌特异性IgE，特异性IgE激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放前列腺素D2（PGD2）、组胺等炎症介质，可引起支气管平滑肌收缩，表现为咳嗽、喘息等临床症状[13]。通常2型哮喘患者的血清总IgE和特异性IgE水平会升高[18]。

　　4.其他生物标志物

　　骨膜蛋白是支气管上皮细胞和成纤维细胞在IL-4和IL-13刺激下产生的一种分泌性细胞外基质蛋白，因此也被认为是一种2型炎症相关的生物标志物[18]。骨膜蛋白与其他2型炎症生物标志物的区别在于它与气道重塑有关，因此它被认为与慢性2型炎症有关[18]。

　　2型炎症细胞因子引发上皮屏障的破坏和通透性增加、EOS浸润、IgE升高、FeNO增加[13]。尽管2型炎症细胞因子是判断2型哮喘的金标准[23]，但其在血液中的浓度较低，临床检测和推广存在困难[21]。

　　迄今为止，2型哮喘相关的生物标志物研究取得了长足进展。2023年版GINA指南指出，重度哮喘患者出现以下任何一种情况，即可判断为2型炎症：

　　(1)血EOS≥150/μL、和/或；

　　(2)痰EOS≥2%、和/或；

　　(3)FeNO≥20ppb、和/或；

　　(4)哮喘由过敏原引起[1]。

　　针对于难治性和重度哮喘进行2型炎症生物标志物的评估至关重要[17]。2022年发布的中国首个成人重度哮喘多中心队列（C-BIOPRED）研究发现重度哮喘患者中FeNO≥20 ppb的患者比例为75.7%，痰EOS≥2%的患者比例为75%，均较其在轻中度哮喘患者中的比例明显增高[24，25]。意大利关于重度哮喘2型炎症特征的真实世界研究显示，近90%的支气管哮喘患者存在一个或以上的EOS、FeNO和IgE生物标志物升高，以此划分的2型哮喘患者分布情况见图2[17]。由于炎症机制的复杂性，不同生物标志物存在单独或重叠升高的情况，因此多项生物标志物评估可降低2型哮喘的漏检情况。

　　图2 以2型炎症生物标志物划分的患者分布[17]

　　四

　　2型哮喘的靶向生物制剂治疗进展

　　在轻、中度哮喘患者中，２型哮喘能通过正确和规律使用吸入性糖皮质激素（inhaled glucocorticoid，ICS）得到快速有效的控制；而在重度哮喘患者中，经高剂量ICS治疗后仍控制不佳的2型哮喘患者须进行２型炎症诊断性评估，以协助明确炎症类型，进而行针对性的治疗[1]。使用高剂量ICS或每日服用口服糖皮质激素（oral corticosteroid，OCS）的重度2型哮喘患者，应考虑给予生物制剂治疗（图3）[1]。

　　图3 2023年版GINA指南推荐根据表型选择生物制剂的决策路径[1]

　　不同生物制剂的潜在分子靶点主要基于2型炎症的特点，不同的生物制剂适用于特定的2型哮喘表型的患者，例如抗IgE单抗适用于“过敏性哮喘”，抗IL-5单抗适用于“EOS型哮喘”，抗IL-4R单抗适用于“2型哮喘”[17，26]。另外，抗IL-4R单抗也可作为非2型哮喘患者中OCS依赖型哮喘患者的附加维持治疗；抗TSLP单抗可作为OCS依赖型哮喘患者外2型和非2型哮喘患者的附加维持治疗。目前获批用于治疗重度2型哮喘的生物制剂如下（表3）[1,13,20]。

　　表3 目前获批用于治疗2型哮喘的生物制剂[1,13,20]

　　五

　　总结与展望

　　综上所述，哮喘是一种具有多种表型的异质性疾病，既往研究表明，不同哮喘表型患者的哮喘控制和预后迥异，识别哮喘表型有助于临床医生预测疾病的病程和治疗反应[15]，选择最优的个体化治疗方案[4]。过去由于复杂的表型分类方法，哮喘依据不同的临床生理特征、触发因素、炎症等分为多种表型。随着免疫学研究的不断深入，越来越多的疾病被认为与2型免疫应答及2型炎症反应相关，其中2型哮喘是一种经典的2型炎症性疾病。近些年来，随着哮喘发病机制研究的深入和GINA指南的推进，2型炎症成为哮喘炎症分型的不可或缺的判断维度。

　　2型哮喘以一个或多个2型细胞因子和2型炎症生物标志物升高为特征。这些生物标志物均有各自的优势和局限性。因此，综合使用多种生物标志物对于精确评估哮喘表型及诊断至关重要[28]。目前，真实世界研究大多以单一生物标志物作为判断2型哮喘的标准。随着权威指南与认知的更新，未来还需要更多2型哮喘相关的真实世界数据。

　　世界哮喘表型（WASP）研究于2016年启动，在全球五个国家进行，研究结果仍等待公布[29]。一些大型、多中心研究采用不同的聚类分析来识别哮喘表型。最大的研究来自美国的重度哮喘研究项目（SARP），其他表型研究包括英国的Leicester研究、全球11个国家的U-BIOPRED研究和中国的C-BIOPRED研究等[18,25]。未来还需要通过哮喘表型研究，更好地诊断哮喘并预测治疗反应和长期转归。对不同表型的哮喘，应当在标准化治疗的基础上尽可能做到个体化治疗，推动哮喘控制，为患者带来更佳的临床获益。

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　　专家简介

　　李靖 教授

　　广州医科大学附属第一医院、国家呼吸中心、呼吸疾病国家重点实验室

　　广州呼吸疾病健康研究院变态反应科主任、教授、博导

　　美国Loma Linda大学特聘教授

　　世界过敏学会(WAO)成人哮喘委员会委员

　　中国医师协会变态反应学分会常委、中国医促会过敏医学分会副主任委员

　　广东省医学会变态反应学分会主任委员、呼吸病学分会哮喘学组副组长

　　广州市高层次人才杰出专家、广东省医学领军人才、“岭南英杰工程”第二梯队

　　承担多项国家自然基金项目和科技部重大项目

　　在Nature Biotechnology、Lancet Respiratory、ERJ、JACI、Allergy、Chest等发表SCI论著130余篇，总影响因子453.19

　　获多项国家和广东省科技进步奖

　　在过敏性与呼吸道疾病的研究、诊治和预防方面颇具造诣

　　来源：敏医会

　　排版：小智