结节病是一种以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性肉芽肿性疾病。结节病可累及肺、胸内淋巴结、皮肤等多个器官和组织，影响患者生活质量。随着医学技术的不断进步，对肺结节病的诊治研究也日益深入。在2024年中华医学会呼吸病学年会上，四川大学华西医院李为民教授就肺结节病诊治进展与转化研究这一主题，分享了肺结节病在病因探索、影像诊断、病理诊断、分子诊断及治疗策略等方面的最新进展与转化研究。

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　　肺结节病的病因研究进展

　　李为民教授指出，肺结节病病因复杂，其发生可能与遗传易感性、环境因素、微生物感染等相关，仍需进一步研究。

　　遗传因素是结节病患者重要的发病因素之一。瑞典一项研究显示，结节病患者的直系亲属患病风险增加3.7倍，遗传力达39%2。我国一项北方汉族家族性肺结节病家系全外显子组测序分析结果显示，遗传因素(基因突变)导致免疫应答异常是家族性肺结节病的致病机制3。

　　另外，多种环境因素与结节病的发生相关。有研究发现，从事农业工作、接触杀虫剂或微生物气溶胶是结节病的高危因素4，“911”事件现场人员罹患肉芽肿性肺病的患病率显著增加5。上述事件均提示环境因素中有机及无机粉尘接触也可能是结节病的患病因素。

　　此外，微生物感染，如痤疮丙酸杆菌属、结核杆菌，也可能是部分结节病的诱因6。

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　　肺结节病的影像学诊断与转化研究

　　影像学特征性表观是结节病诊断标准之一。~90%以上的结节病患者都有不同程度的肺及胸内淋巴结肿大。通过肺结节病与胸内淋巴结结核的胸部增强CT发现，双侧肺门及纵膈淋巴结对称性肿大在肺结节病患者中比例显著升高，可用于肺结节病的初步诊断(P＜0.01)。

　　当前，新型影像学技术结合AI技术的探索可能为肺结节病的诊断提供更科学可行的方案。华西团队利用“机器学习＋影像组学”技术构建了肺结节病无创诊断模型。结果显示，该模型在测试集中AUC值达到0.865，具有较高的诊断敏感度和特异度，诊断潜力高。

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　　肺结节病的病理诊断与转化研究

　　病理诊断是肺结节病诊断的“金标准”，表现为非干酪性坏死性肉芽肿，且抗酸染色阴性。由于肺结节病和淋巴结结核均可呈现肉芽肿，且中国结核病高发，二者鉴别诊断较为困难。可通过组织切片染色、病理活检等进行鉴别诊断。组织样本采集是病理诊断的关键。通过分析近10年国内477例肺结节病患者，发现EBUS-TBNA是最常用的活检方法，但确诊率偏低。经支气管镜纵隔冷冻活检是肺结节病活检新技术，可提升纵隔占位的确诊率，联合EBUS-TBNA，进一步提高良性疾病包括结节病的诊断率7。

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　　肺结节病的分子诊断与转化研究

　　肉芽肿形成涉及多种免疫细胞(如巨噬细胞、抗原递呈细胞、T淋巴细胞)和细胞因子(如IL-2、TNF-α、IFN-γ)的共同作用。现有的生物标志物对结节病诊断效能不理想，且缺乏与肺结核相鉴别的标志物。通过对免疫细胞亚群进行单细胞测序分析，结果显示，颗粒溶素阳性(GNLY+) CD8 T细胞和初始CD4 T细胞在肺结节病和胸内淋巴结结核中存在显著差异。基于此，研究进一步发现血清生物标志CLEC4G和CXADR细胞因子以及VSIG2、IGGAP2等蛋白可能是肺结节病与结核鉴别诊断的标志物。

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　　肺结节病的治疗进展与转化研究

　　目前，结节病治疗药物主要包括糖皮质激素和免疫抑制剂。基于对肺结节病发生机制的探索，部分新型药物已处于临床研发中。

　　基于对肺结节病局部免疫状态的探索，对肺结节病和正常淋巴结进行单细胞测序和组学研究发现，肺结节病淋巴结中PD-1+CD4+ T细胞和PD-1+CD8+ T细胞比例明显低于正常淋巴结，提示免疫耐受紊乱可能是结节病发生发展的重要机制之一。PD-1有望成为结节病治疗的新靶点。

　　总结

　　当前，肺结节病病因复杂多样，且鉴别诊断困难。随着医学技术的发展进步，机器学习联合影像组学诊断模型、新型生物标志物如GNLY+CD8+ T细胞、幼稚CD4+ T细胞等可帮助临床实现更为科学精准的诊断。此外，基于对结节病发病机制的探索与局部免疫状态的研究，新的治疗靶点及新型治疗药物不断走入临床视野，为结节病的治疗带来新的契机与方向。未来，在更多探索与实践下，结节病的诊治将更为科学，让更多结节病患者重获呼吸健康。

　　专家简介

　　李为民 教授

　　四川大学华西医院呼吸和共病研究院院长

　　教育部长江特岗学者，呼吸和共病全国重点实验室副主任，国家精准医学产业创新中心主任，教育部疾病分子网络前沿科学中心主任，教授，博士生导师

　　担任中华医学会副会长、中国医师协会副会长、中华医学会呼吸病学分会副主任委员等

　　担任“十四五”规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《呼吸系统与疾病》第一主编，Precision Clinical Medicine主编，Signal Transduction and Targeted Therapy副主编，《华西医学》主编，《中华结核和呼吸杂志》副主编

　　从事呼吸系统疾病的临床、教学及科研工作30余年，一直围绕肺癌早诊早治关键技术及肺部感染开展临床与转化研究。创建适合我国人群的肺癌筛查新方案及早期肺癌智能化甄别新方法，明显提高肺癌早期诊断率，达世界领先水平

　　主持各级科研课题包括国家自然科学基金重点项目/面上项目、国家科技部重大专项等。在Cell、Nature Medicine等高水平期刊发表研究论文。研究成果以第一完成人获国家科技进步二等奖、国家教学成果二等奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、全国创新争先奖、四川省科技进步一等奖、四川杰出人才奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。

　　参考文献：

　　1.中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组, 等. 中华结核和呼吸杂志,2019,42(9)：685-693.

　　2.Rossides M, et al. Eur Respir J. 2018 Aug 16;52(2):1800385.

　　3.张倩, 等. 中华结核和呼吸杂志,2020,43 (06): 525-531.

　　4.Newman LS, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Dec 15;170(12):1324-30.

　　5.Crowley LE, et al. Am J Ind Med. 2011 Mar;54(3):175-84.

　　6.Saboor SA, et al. Lancet. 1992 Apr 25;339(8800):1012-5.

　　7.Fan Y, et al. Lancet Respir Med. 2023 Mar;11(3):256-264.

　　编辑及排版：小智