10月7日，瑞典卡罗琳斯卡医学院宣布将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予维克多·安布罗和加里·鲁夫昆。这是为了表彰他们发现了微小RNA。

微小RNA在生物体中非常重要，但最开始没人能理解，这个诺奖级的成果也一度被“忽视”。微小RNA是什么？以它为代表的、被称为基因组“暗物质”的非编码RNA，对生物而言到底有什么用？记者采访了中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员鲍习琛。

2010年，维克多·安布罗曾到访中国科学院广州生物医药与健康研究院并与科研人员合影。中为维克托·安博斯，右5为鲍习琛。

“全世界没人重视”的诺奖成果

与为人所熟知的脱氧核糖核酸（DNA）相比，核糖核酸（RNA）显得有点低调。

中学生都知道，生物体中有一条“中心法则”：遗传信息从‌DNA传递给‌RNA，再从RNA传递给蛋白质，完成遗传信息的转录和翻译过程。

这是生命奥秘的关键。亘古流传的遗传密码，在中心法则的影响下变成一个个鲜活的生命体。在此过程中，DNA“唱主角”，负责记载遗传信息；RNA则担任配角，承担传递信息、指导蛋白质合成等作用。

“但实际上，以哺乳动物为例，其基因中只有1%至2%的区域是编码蛋白质的，其余的部分转录后产生了大量的非编码RNA。”鲍习琛介绍，非编码RNA也被称为基因组中的“暗物质”，它们并不指导蛋白质的合成，人类一度搞不清楚它们到底有什么用（有些至今都还不清楚）。

微小RNA正是被人类逐步搞懂的RNA之一。由于它的长度很短，仅由21个至23个核苷酸组成，因此被称作微小RNA（miRNA，或miR）。

人类对微小RNA的认识是“从无到有”的，所以当维克多·安布罗做出他的诺奖级成果时，世界上的其他人（除了加里·鲁夫昆以及他们两人的团队）都没有明白其在生物体调控中的深层意义。

第一个被命名的微小RNA是由1993年维克多·安布罗发现的lin-4。当时，维克多·安布罗还是哈佛大学的助理教授，他在研究中发现，有一段非常小的RNA可以通过抑制一些基因的翻译，来调控秀丽线虫的发育过程。

这篇文章当年发表在《细胞》上，但“全世界没人看得懂”。维克多·安布罗没有得到哈佛的终身教职，被迫离开，自己默默坚持研究，逐渐被人们遗忘。

与维克多·安布罗分享这次诺奖的加里·鲁夫昆，同样参与了上述对lin-4的研究，同样没有得到认可。直到7年后的2000年，加里·鲁夫昆在秀丽线虫中发现了第2个微小RNA——let-7。

两个微小RNA接连被发现，终于点燃了其他科学家的“寻宝热情”，在接下来的几年中，数百种不同的微小RNA被鉴定出来。

2008年，维克多·安布罗、加里·鲁夫昆和戴维·鲍尔库姆一起获得了拉斯克奖，以表彰他们在微小RNA中开创性的研究。后来，终于看懂的哈佛大学重新邀请维克多·安布罗，他果断地拒绝了，并在马萨诸塞州大学建立了新的实验室。

2010年，维克多·安布罗接受中国科学院广州生物医药与健康研究院邀请，到广州参加学术活动，开展讲座，内容正是围绕关于微小RNA的前沿研究。

2010年，维克多·安布罗曾到访中国科学院广州生物医药与健康研究院。

丰富了对中心法则的认识

微小RNA等非编码RNA之所以不被了解，很主要的原因是，人类认为它们并不参与蛋白质合成，因此不具有重要的功能。

除了微小RNA外，还有很多不同类型的非编码RNA，如rRNA、tRNA、snRNA、circular RNA、enhancer RNA等，正在被人类逐步认知，它们的功能也渐渐浮出水面。

维克多·安布罗在1993年的研究就指出，秀丽线虫细胞内一段非常小的RNA——lin-4，可以通过抑制一些基因的翻译，来调控其个体的发育过程。

而加里·鲁夫昆在线虫中发现的let-7，与lin-4的调控机制相同。特别重要的是，let-7在动物中高度保守（可简单理解为，在不同动物包括人类中，let-7都高度相似），在果蝇、斑马鱼、海胆和人类中都有这种微小RNA。

加里·鲁夫昆通过一系列巧妙的实验证明，lin-4能抑制一种蛋白质（lin-14）的表达；如果将lin-4突变掉，能让成年的线虫重新长出幼嫩的皮肤。

两位科学家在交流后得出了一种可能的解释（后来被验证是正确的）：lin-4中的微小RNA与lin-14中信使RNA的关键片段是一种序列互补的关系。也就是说，lin-4微小RNA与lin-14信使RNA相遇后会相互结合，也就阻止了lin-14信使RNA指导蛋白质合成的过程。

更有画面感的描述是这样的：特工（微小RNA）将执行任务的信使（信使RNA）勾引走，导致信件（蛋白质合成信息）永远无法送达。这就是微小RNA的负调控机制。

而加里·鲁夫昆对let-7的研究则进一步证明了，这种负调控在不同生物中普遍存在。

“RNA最终会作用于蛋白质的合成，但职责远不止‘传递遗传信息的信使’这么简单，有很多种不同的调控手段。这些新的知识丰富了人类对中心法则的认识。”鲍习琛说。

人们充分意识到非编码RNA对基因调控具有普遍意义。在2006年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了安德鲁·法尔和克雷格·梅洛，以表彰他们发现了“RNA干扰机制—双链RNA沉默基因”。

这种机制和微小RNA的负调控机制很接近，只是前者是基于双链RNA，而后者基于短小的单链RNA。而且，RNA干扰机制是1998年发表的，还晚于微小RNA研究发布的1993年。

虽然机制接近，但作为微小RNA研究的奠基人，维克多·安布罗和加里·鲁夫昆在2006年没有获奖。诺奖评选委员会很少会针对同一个领域重复颁奖，所以，大家都觉得他们会不会因为“RNA干扰”已经授奖而错过诺贝尔奖？

还好，时间最终给了他们答案，维克多·安布罗和加里·鲁夫昆的贡献值得为大众所知。微小RNA的发现，将人类对遗传之谜的认识向前大大推进了一步。

有望被用于治疗癌症、脑中风等

如今，距离lin-4被发现已经过去30年，越来越多的微小RNA逐步被人类发现和理解。从命名序号来看，目前以miR-为前缀命名的微小RNA已有超过千种，而且每个序号上还会有abc等不同变体。

比如，肌肉细胞中miR-1和miR-133与肌肉生长发育紧密相关；miR-143/145可以共同促进小鼠平滑肌细胞分化、抑制细胞增殖从而调控平滑肌细胞命运；在口腔癌症中miR-371等是潜在的诊断标记物……

“广州健康院的团队发现，在干细胞里面有一些特别表达的微小RNA。对体细胞添加这些RNA，能极大提高成熟的体细胞向诱导早期干细胞的转化。这类微小RNA的重编程效果，是我们手头的基因或化合物中效果最好的之一，相关研究当年获得了广东省科学技术奖。”鲍习琛说。

诺奖有可能加速一个领域的成果转化进程。比如，基于2006年的诺奖成果衍生出的小干扰RNA（siRNA）技术，目前已经有多种药物上市，成为一类新的精准医学疗法。

如今，围绕微小RNA的临床研究正如火如荼，但要把它转化为药物，还存在不少难题。微小RNA很不稳定，如果直接作为药物，用药的剂量需要很大、频率会很高；微小RNA可能对目标细胞以外的其他细胞有毒性，如何将药物准确递送到目标细胞内，同时减少对其他细胞的毒性，也是一种挑战。

虽然困难重重，目前还没有围绕微小RNA机制的药物上市，但鲍习琛认为这类药物前景光明。

鲍习琛举了两个例子：“有一类被命名为miR-34的微小RNA，在正常细胞中含量很高，而在肿瘤细胞中很少，研究人员发现它能阻止癌细胞分裂，抑制肿瘤生长；据我所知这是临床研究做得最快的微小RNA类药物之一。还有一类微小RNA能让体细胞重新分化为神经元细胞，如果成药，有望让脑中风等脑损伤患者得到恢复。”

南方+记者 钟哲