重症哮喘是指在最佳治疗下（高剂量吸入糖皮质激素和长效β2-激动剂）仍无法达到症状控制，或者在使用这些治疗措施下出现持续严重的哮喘急性发作的患者。重症哮喘虽仅占哮喘人群的5%-10%，但却带来了极大的医疗及社会负担。重症哮喘的重要病理结构改变是反复炎症刺激所导致的气道重构，针对这一特点，以支气管热成形术（Bronchial Thermoplasty，BT）为代表的介入呼吸疗法成为了治疗重症哮喘的重要手段。经过长期的临床研究随访评估，BT的安全性及有效性得到了充分证明，然而其作用机制目前仍未完全查明，这导致临床医生始终无法明确BT的最适人群，极大的限制了其临床应用。由于经气道介入设备及操作的特殊性，其动物研究必须依赖大体型实验动物，如猪、犬等。然而现有的大动物哮喘模型造模过程费时费力，同时造模效果弱且不稳定，无法满足呼吸介入疗法治疗重症哮喘的研究需求。李时悦教授团队针对这一问题，使用甲苯二异氰酸酯（TDI），可引起职业性哮喘的一类化工原料，通过雾化激发的方式建立重症哮喘比格犬模型，并证明其可作为介入呼吸疗法的研究平台。相关论文“Establishment of a novel severe asthma canine model: Feasible research platform of respiratory intervention therapies”近期发表在Allergy（JCR Q1，IF:12.6）上。

　　在该研究中，李时悦教授团队透明雾化箱雾化吸入TDI溶液的方式进行的抗原激发。经过为期8周的雾化激发后，所有8只实验犬均表现出非常显著的以咳嗽、喘息以及气道分泌物增多为主的症状。

　　通过炎症细胞计数、气道反应性等方法初步证实该模型具有哮喘表征后，随机选取了其中4只模型犬为BT治疗组，按照临床标准进行了3次BT治疗。完成治疗后3周，复查结果显示，相较于模型组，BT治疗组的实验犬肺泡灌洗液中白介素-13、气道反应性以及气道壁厚度均下降，表明该模型可以在一定程度上反映BT的治疗效果。

　　病理学检测显示模型犬存在显著的气道重构表现，包括上皮杯状细胞化生、气道平滑肌增厚以及气道神经分布增加，进一步证明了TDI雾化激发可以诱导比格犬哮喘模型建立；而在BT治疗组也可以看到典型的BT治疗后的病理改变，杯状化生减少，平滑肌消融以及去神经作用。

　　综上所述，李时悦教授团队成功建立了基于甲苯二异氰酸酯雾化吸入的比格犬重症哮喘模型，为国际上首例具备典型气道重构表现的大动物哮喘模型，并证实该模型可以从多方面反映支气管热成形术的治疗效果，有望成为液氮喷洒、冷冻球囊去神经术等创新介入呼吸病学疗法治疗哮喘的研究平台，协助探明相关治疗机制，明确适宜人群，改善治疗效果。

　　该研究通讯作者为广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心的李时悦教授，第一作者为广州医科大学附属第一医院陈迪非博士（广州医科大学南山班毕业）、苏柱泉主治医师、广州医科大学附属第五医院罗钰龙博士。该项目得到国家自然科学基金面上项目、广州市基础研究计划、广州医科大学科研能力提升计划的支持。

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