近日，由吉林省肿瘤医院程颖教授团队领衔的一项网络荟萃分析（Meta分析）与系统性综述发表见刊，该研究结果为ES-SCLC患者的一线治疗策略提供了依据，并为未来的研究方向提供探索的方向。程颖教授团队撰写解读文章，详细介绍该系统综述的结果，并分享其对未来研究的展望。

　　研 究 背 景

　　小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，其特征是倍增时间短及早期出现广泛转移。约2/3患者在初诊时已经有远处转移，并被诊断为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。在大多数情况下，全身治疗可以缓解ES-SCLC患者的症状并延长生存期。然而，取得长生存的ES-SCLC患者较少，ES-SCLC的治疗极具挑战。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，特别是以PD-1/PD-L1为靶点的药物，彻底改变了包括ES-SCLC在内的多种癌症的治疗格局。基于ASTRUM-005研究 、IMpower133研究 、CASPIAN研究和CAPSTONE-1研究，斯鲁利单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿得贝利单抗在指南中被推荐作为ES-SCLC的一线治疗药物，这些治疗方案在显著提高生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的同时，具有可控的安全性，免疫联合化疗已成为ES-SCLC一线治疗的标准治疗。

　　抗血管生成药物也一直是研究人员关注的焦点。基于ALTER1202 研究结果，安罗替尼获批用于三线治疗小细胞肺癌的适应证。2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了ETER701研究结果，该研究探索了贝莫苏拜单抗或安慰剂联合安罗替尼和EP用于ES-SCLC一线治疗的有效性及安全性。结果提示：将免疫疗法与抗血管生成药物和化疗相结合可能会取得更好的疗效。ES-SCLC的诊疗基于以上研究，已突破寒冬，获得了里程碑式的突破，但仍有诸多需要探讨和深思的问题，比如不同研究之间疗效的差异？PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂究竟有何不同？如何科学的横向比较不同研究中数据的差异？如何在临床中优选更适宜的药物和疗法等均值得进一步探讨。

　　本研究的主要目的是通过系统比较各种治疗方案的疗效和安全性，以确定ES-SCLC患者的最佳一线治疗方案。通过这一分析，我们旨在为ES-SCLC治疗策略的未来探索和发展提供方向，为临床医生做出循证决策提供依据，最大程度改善患者预后。

　　研 究 方 法

　　本研究的开展遵循系统综述和Meta分析首选报告项目（PRISMA）清单和 PRISMA 网状分析扩展（PRISMA-NMA）标准。研究方案已在国际系统综述前瞻性注册中心（PROSPERO）进行了注册，注册号为 CRD42023486863。

　　文献检索涵盖了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 和 Scopus等数据库，重要国际肿瘤学会议的论文集以及所有收录文章的参考文献目录。收集文献的时间范围从每个数据库建立之初到2023年11月30日。搜索条件包括 "广泛期小细胞肺癌"、"一线治疗 "和 "随机对照试验 "等短语。纳排标准详见表 1。

　　研究主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR和≥3级AE的发生率。OS和PFS被量化为风险比HRs及相应的95%CIs，ORR和≥3级AE的发生率以ORs和95%CIs表示。

　　本Meta分析利用 Cochrane协作组织的偏倚风险工具对纳入研究的质量和偏倚风险进行了严格评估。

　　研 究 结 果

　　通过全面的文献检索，最终筛选出15项临床研究，共计涵盖5881名受试者。这15项试验的治疗方案分类如下：

　　OS分析

　　对所有纳入研究最新报告的数据进行OS评估（图1A）。结果显示：与EP方案相比，PD-1抑制剂+EP、PD-L1抑制剂+EP、PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+EP和PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂+EP方案具有显著的OS获益（图1B）。相对疗效分析结果显示：PD-1抑制剂+EP、PD-L1抑制剂+EP、PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+EP方案之间没有明显差异，网状Meta分析排名显示PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂+EP方案在一线治疗中最有可能使ES-SCLC患者获益（图1C）。

　　图1A：纳入网状Meta分析- OS分析的研究；图1B：每种治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图1C: 各种治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　为了进一步探讨哪种方案在OS方面更有优势，研究者进行了亚组分析。亚组分析共纳入了数据完整的九项研究（图1D），与EP方案相比，联合用药在OS方面具有显著优势（图1E）。网状分析排序显示斯鲁利单抗+EP方案最有可能改善OS，其次是贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EP方案（图1F）。

　　图1D：纳入OS亚组分析的研究；图1E：不同药物治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图1F: 不同药物治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　PFS分析

　　对所有纳入研究最新报告的数据进行PFS评估（图2A）。结果显示，与EP方案相比，PD-1抑制剂+EP、PD-L1抑制剂+EP、CTLA-4抑制剂+EP、VEGF抑制剂+EP和PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂+EP方案的PFS有显著获益（图2B）。相对疗效分析结果显示，在这五种方案中，PD-1抑制剂+EP方案的疗效优于PD-L1抑制剂+EP和VEGF抑制剂+EP方案，PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂+EP方案则优于所有其他方案（图2C）。网状分析排名显示PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂+EP方案最有可能改善ES-SCLC患者的PFS（图2C）。

　　图2A：纳入网状Meta分析- PFS结果分析的研究；图2B：每种治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图2C: 各种治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　PFS亚组分析纳入了9项研究（图2D）。分析结果表明，与EP方案相比，除度伐利尤单抗+曲美木单抗+EP方案外，其他联合治疗方案都显示出显著的PFS获益。相对疗效分析结果显示，斯鲁利单抗+EP方案的疗效明显优于特瑞普利单抗、阿得贝利单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EP方案则优于所有其他方案；网状分析排序显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EP方案最有可能使患者的PFS获益，其次是斯鲁利单抗+EP方案（图2F）。

　　图2D：纳入PFS亚组分析的研究；图2E：不同药物治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图2F: 不同药物治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　ORR分析

　　对ORR的分析包括11项研究，涵盖七种治疗方案（图3A）。研究结果表明，与EP方案相比，只有PD-1抑制剂+EP方案能显著提高患者的 ORR，其他方案的ORR均无统计学差异（图3B）。网状分析排名进一步表明，PD-1抑制剂+EP方案最有可能使ES-SCLC患者取得ORR获益（图3C）。

　　图3A：纳入网状Meta分析- ORR结果分析的研究；图3B：每种治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图3C: 各种治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　ORR的亚组分析（图3D）发现斯鲁利单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗与EP联合治疗的ORR明显优于EP单独治疗方案（图3E）。网状分析排名显示，斯鲁利单抗+EP最有可能使患者的ORR获益（图3F）。

　　图3D：纳入ORR亚组分析的研究；图3E：不同药物治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图3F: 不同药物治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　安全性分析：≥ 3 级 AEs

　　七种研究方案安全性分析（图4A）提示，与EP方案相比，四药方案PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂+EP和PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+EP方案显著增加了≥3级AEs的风险，其他方案的安全性与单用EP化疗相比没有统计学差异（图4B）。网状分析排名表明，在ES-SCLC患者的一线治疗中，PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂+EP方案的≥3级AEs风险最高（图4C）。

　　图4A：纳入网状Meta分析- 安全性分析的研究；图4B：每种治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图4C: 各种治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　安全性的亚组分析（图4D）结果显示，与EP方案相比，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EP和度伐利尤单抗+曲美木单抗+EP方案显著增加了≥3级AEs的发生风险。其他方案的安全性与单用EP化疗相比没有统计学差异（图4E）。网状分析排名显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EP的≥3级AEs风险最高（图4F）。

　　图4D：纳入安全性亚组分析的研究；图4E：不同药物治疗方案与EP方案进行比较的森林图；图4F: 不同药物治疗方案的相对治疗效果以及基于p值的排名

　　结  论

　　此项Meta分析提示斯鲁利单抗联合化疗可使ES-SCLC患者取得最大OS获益，而PFS和安全性则与其他联合化疗的ICIs相当。贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和EP方案一线治疗ES-SCLC的具有PFS优势，提示抗血管生成治疗联合免疫及化疗的疗效优势。这一结果鼓励研究者进一步开展新药及新的治疗模式的研究，探索有可能改变ES-SCLC治疗格局的方法，也强调了在这一领域持续创新和研究的必要性。

　　程颖教授点评

　　在中国，肺癌的发病率、死亡率居高不下，SCLC作为常见的肺癌亚型，是公认的难治性肿瘤，预后非常差。我们在CSCO小细胞肺癌专家委员会的引领下，针对SCLC的诊疗问题和困境，二十年来开展了系列研究。经过不断的探索及努力，中国已获批上市7款ICIs用于ES-SCLC的一线治疗，不仅有阿替利珠单抗、度伐利尤单抗，也有我国自主知识产权的斯鲁利单抗、阿得贝利单抗等。基于目前百花齐放的状态，我们开展此次Meta分析，旨在为ES-SCLC治疗策略的未来探索和发展提供方向，并最终指导临床医生做出循证决策，优化患者预后。

　　此次分析不仅局限于ICIs联合化疗与单纯化疗的比较，还包括了靶向治疗与化疗的组合，以及ICI+抗血管生成药物+化疗的新型组合。研究结果显示在化疗基础上联合PD-1/PD-L1抑制剂可显著改善ES-SCLC患者的OS和PFS，其中斯鲁利单抗联合化疗方案取得了最大的OS获益，与较好的PFS获益和可控的安全性。今年ASCO会议上，ASTRUM-005研究公布了长期随访数据：接受斯鲁利单抗联合化疗一线治疗的ES-SCLC患者的3年OS率达24.6%，这提示接近1/4的患者实现了3年生存的跨越。对于ES-SCLC这一类预后差的患者及其家属而言，此次长期随访结果将为他们带来更多生存希望和生活信心。

　　此外，我们的研究结果还表明在免疫化疗方案中加入安罗替尼可进一步提高PFS，但值得注意的是，将抗血管生成药物与免疫、化疗相结合会增加≥3级的TRAEs，因此临床医生在对ES-SCLC患者使用多药组合疗法时，需要对不良反应进行密切监测。此项Meta分析更新并扩展了之前的研究数据，为ES-SCLC患者一线治疗的选择提供了新的依据，为后续的治疗策略探索提供了新的方向。

　　在比较这些重要的免疫疗法时，这些研究的Kaplan-Meier生存曲线表明，仅有一部分ES-SCLC患者可能对ICIs产生持久的反应，我也希望未来能进一步开展基础及临床研究，探索精准筛选免疫优势人群，推进更多创新机制药物以进一步提高广泛期小细胞肺癌的生存期。

　　参考文献：

　　Liu Y, Zhu J, Du TY, Liu XH, Xin Y, Wang Y, Wang YP, Xu JH, Chen Y, Wei HF, Cheng Y. Navigating first-line therapies for extensive-stage small-cell lung cancer: a frequentist network meta-analysis and systematic review. Future Oncol. 2024 Jul 29:1-14. doi: 10.1080/14796694.2024.2376514. Epub ahead of print. PMID: 39072397.

　　本 期 专 家

　　程 颖 教授

　　一级教授

　　博士研究生导师

　　博士后工作站导师

　　享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

　　吉林省肿瘤医院 恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心 主任

　　吉林省癌症中心主任

　　中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

　　国际肺癌研究协会(IASLC) 罕见肿瘤(小细胞肺癌)专委会委员

　　CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

　　CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

　　中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

　　CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

　　中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

　　中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

　　2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

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