2024年6月26日，FDA批准Verona Pharma的Ensifentrine上市，用于维持治疗慢阻肺，商品名为Ohtuvayre，这也是20多年来FDA批准的首款慢阻肺新机制吸入药物。

　　Ensifentrine及其治疗慢性阻塞性肺病的治疗潜力的观点：迄今为止的证据

　　摘    要

　　Ensifentrine 是一种新型吸入性磷酸二酯酶 （PDE）3 和 PDE4 抑制剂，通过局部作用于支气管组织来改善支气管扩张并减少炎症标志物，全身效应最小。临床前和临床试验都证明了这种疗法的益处，包括改善肺功能和减少病情恶化。美国食品和药物管理局目前正在审查这种疗法，预计将于2024年做出决定。

　　关键词：慢性阻塞性肺疾病，治疗，磷酸二酯酶抑制剂

　　介    绍

　　慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种进行性呼吸系统炎症性疾病，其特征是不可逆的气流阻塞、气道重塑和急性加重，导致肺功能下降、进行性呼吸困难和咳嗽。1 慢性阻塞性肺病的治疗旨在减轻呼吸急促和粘液分泌等症状，防止发作，减缓疾病进展并提高生存率。慢性阻塞性肺病治疗涉及非药物和药物干预。一些接受最强治疗方法的患者，包括吸入性支气管扩张剂和类固醇以及口服磷酸二酯酶 4 （PDE4） 抑制剂，仍可能出现症状。因此，除了现有疗法外，还需要新的疗法来改善肺功能和气道炎症。2-3此外，并非所有患者都能耐受目前的吸入疗法。因此，需要具有替代作用机制的疗法。在本文中，我们回顾了关于Ensifentrine的文献，Ensifentrine是一种新型磷酸二酯酶抑制剂，有可能成为慢性阻塞性肺病患者的附加疗法。

　　作用机制

　　Ensifentrine （RPL554） 是一种新型药物，通过双重抑制磷酸二酯酶 （PDE） 3 和 4 酶（PDE3、PDE4）起作用，旨在通过吸入递送。4 PDE3 和 PDE4 抑制剂靶向细胞和组织水平的多种呼吸功能 （图1)。PDE3 调节气道平滑肌中的环磷酸腺苷 （cAMP） 和环磷酸鸟苷 （cGMP） 水平，介导支气管张力。5 PDE4 调节与炎症相关的气道细胞中的 cAMP 水平，并参与这些细胞的激活。6 PDE4抑制剂还可以激活囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）并改善支气管上皮细胞纤毛运动。7最近有证据表明，PDE3 和 PDE4 酶的双重抑制可产生减少炎症和改善支气管扩张的协同作用，因为 PDE 的两种亚型都在炎症细胞和气道平滑肌中表达。8-9本文探讨了迄今为止关于Ensifentrine作为治疗慢性阻塞性肺病的新型治疗选择的证据。

　　图1与单独抑制 PDE3 或 PDE4 相比，磷酸二酯酶 （PDE） 3 和 PDE4 的联合抑制具有累加和协同的抗炎和支气管扩张作用。此外，它还增加了粘膜纤毛清除率。红色表示参与特定细胞活动。经许可，来自《药理学当前意见》。注：转载自《药理学当前观点》，第56卷，Matera MG，Cazzola M，C页，慢阻肺治疗的前景。第 74–84 页，版权所有 2021，经爱思唯尔许可。3

　　临床前发现

　　几项体外和体内研究评估了 PDE3/4 抑制剂对气道平滑肌和炎症程度的影响。

　　一项研究调查了Ensifentrine （RPL554） 与其他支气管扩张剂（包括毒蕈碱拮抗剂和 β-肾上腺素能激动剂）联合使用时对孤立的人气道平滑肌张力的影响及其协同作用。该研究表明，Ensifentrine 引起支气管平滑肌的松弛，并且在与毒蕈碱拮抗剂一起使用时具有协同作用。10

　　还评估了Ensifentrine对从具有 F508del 基因型的正常和囊性纤维化 （CF） 患者获得的支气管上皮细胞培养物的影响。11它刺激支气管上皮细胞中CFTR依赖性氯离子分泌，并增加原代人支气管上皮细胞的纤毛搏动频率。它还减少白细胞介素 1-b 刺激的 CF 支气管上皮细胞中单核细胞趋化蛋白-1 和粒细胞单核细胞集落刺激因子 （GM-CSF） 的产生。这种抗炎作用主要是由于PDE4酶的抑制。12这些发现鼓励进一步研究该药物在治疗慢性阻塞性肺病患者中的作用，这些患者粘膜纤毛清除异常，粘液生成增加和咳嗽。13

　　Ensifentrine对组胺和卡巴酚等化合物以及电场刺激 （EFS） 诱导的孤立气道组织制剂的收缩产生持续的松弛作用。4另一项研究调查了Ensifentrine和格隆溴铵对中小型人孤立支气管的分离和联合作用。它表明，小剂量的这些化合物诱导支气管的最大松弛约4小时。当与支气管扩张剂联合使用时，松弛作用持续约 6 小时，这表明这可能是哮喘或慢性阻塞性肺病患者的附加疗法。14

　　吸入Ensifentrine对豚鼠痉挛原和抗原引起的气道收缩具有支气管保护特性。它引起气道的剂量依赖性松弛（阻塞减少 7-65%），并且在体内与阿托品（阻塞减少 42-82%）和沙丁胺醇（阻塞减少 64-78%）一起使用时具有协同作用。15

　　另一项临床前研究表明，Ensifentrine在豚鼠呼吸系统中具有抗炎作用。它在抗原攻击后 6 小时抑制支气管肺泡灌洗液 （BAL） 中所有细胞数量的募集。它还显示出对卵清蛋白诱导的嗜酸性粒细胞和总细胞募集到鼻腔的剂量依赖性抑制，从而减少炎症。16

　　临床表现

　　2009年至2013年间，来自临床前试验的有希望的数据在欧洲进行了四项独立的小型临床研究。当单独使用或与现有标准护理疗法联合使用时，发现Ensifentrine是一种有效的支气管扩张剂和抗炎药，没有明显的副作用。值得注意的是，这些小型研究包括健康志愿者、哮喘患者和慢性阻塞性肺病患者。17其中一项试验表明，吸入Ensifentrine溶液，给药6天，导致脂多糖（LPS）攻击后6小时收集的痰液样本的炎症细胞减少（中性粒细胞减少40%，巨噬细胞减少27%，嗜酸性粒细胞减少44%，淋巴细胞减少67%）。支气管扩张剂的作用、总体安全性和不良事件在所有研究人群中都是相似的。17

　　在随机接受增加剂量的雾化Ensifentrine或安慰剂的慢阻肺患者中进行了 IIb 期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围、平行组试验。在第 4 周时，结果显示支气管扩张增加（一秒钟用力呼气容积改善 （FEV1））以及与安慰剂相比，Ensifentrine组患者症状的改善。它还显示出从0.75mg到3mg雾化药物的剂量依赖性反应。18尽管这项研究取得了令人鼓舞的结果，但主要的局限性是治疗持续时间短（4周），不足以充分评估抗炎作用或区分支气管扩张剂和抗炎作用。

　　Ensifentrine与其他支气管扩张剂联合使用时的药代动力学特性已在短期试验中得到评估。一项试验是一项针对 33 名慢阻肺患者的单剂量、双盲、安慰剂对照六向交叉研究，他们接受单剂量雾化吸入Ensifentrine （6mg） 或安慰剂、吸入沙丁胺醇 （200mg） 或安慰剂以及吸入异丙托溴铵 （40mg） 或安慰剂。单独使用Ensifentrine（6mg）导致FEV1在统计学上显着增加最初和给药后最多 8 小时。当与沙丁胺醇或异丙托溴铵联合使用时，FEV1的大小增幅更大。当Ensifentrine作为单一疗法或与沙丁胺醇或异丙托溴铵联合使用时，残余肺容积和气道阻力也显着降低。19

　　对 29 名患有中度至重度阻塞的慢阻肺人类受试者进行了为期 3 天的随机、双盲、安慰剂对照、3 路交叉试验，他们被随机分配接受雾化Ensifentrine（1.5mg和 6mg）或安慰剂，每天两次，基线治疗用噻托溴铵。Ensifentrine加噻托溴铵增加FEV1在第 3 天测量，相对于安慰剂加噻托溴铵。与安慰剂加噻托溴铵相比，Ensifentrine加噻托溴铵同样降低了残余体积和气道阻力。19本研究的主要局限性包括持续时间短、研究人群狭窄以及缺乏确定Ensifentrine对慢阻肺患者的长期抗炎作用。

　　最近，进行了 III 期随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验（Ensifentrine 作为新型吸入雾化慢阻肺疗法 [ENHANCE] 试验），以评估 Ensifentrine 对慢阻肺患者的疗效（表1).评估肺功能、症状、生活质量和急性加重。ENHANCE-1 试验有 760 名患者，ENHANCE-2 有 789 名中度至重度症状性慢阻肺患者。患者被随机分配接受雾化Ensifentrine或安慰剂。在两项试验中，超过一半的患者正在接受长效毒蕈碱拮抗剂或长效β-2激动剂支气管扩张剂治疗。这些试验的结果显示，在第12周的平均FEV1中，与基线相比，有统计学意义的改善（P < 0.001）与安慰剂相比，用Ensifentrine治疗后。在ENHANCE-1和ENHANCE-2研究中，与安慰剂组相比，Ensifentrine组在第24周的症状和生活质量也有统计学上的显着改善。在两项ENHANCE试验中，Ensifentrine组的平均评分均超过了E-RS和SGRQ评分的最小重要临床差异（MCID）。FEV1的改进然而，没有超过普遍接受的 100 mL 的 MCID，这可能会质疑这种疗法作为支气管扩张剂的疗效。两项研究均显示，Ensifentrine组的慢阻肺加重率降低，首次加重时间增加。这些试验表明，当单独使用或与标准维持治疗联合使用时，应考虑将Ensifentrine用于治疗不同的慢阻肺人群，因为它可以减少急性加重。20

　　表1 Ensifentrine 作为新型吸入雾化慢阻肺治疗

　　ENHANCE I 和 ENHANCE II 3 期试验摘要

　　注意：*E-RS，评估呼吸道症状评分。**SGRQ，圣乔治呼吸问卷。数据来自 Anzueto 等人。20

　　缩写：LAMA，长效毒蕈碱拮抗剂;LABA，长效 β 2 激动剂;ICS，吸入性皮质类固醇。

　　安全性概况

　　Ensifentrine在健康个体和慢性阻塞性肺病患者中的安全性已在迄今为止进行的 II 期和 III 期试验中进行了评估。2013 年一项关于健康志愿者和哮喘或慢性阻塞性肺病患者的Ensifentrine的研究表明，雾化药物（1.5mg） 耐受性良好，副作用与安慰剂相似。17

　　一项 1 期研究评估了雾化Ensifentrine对健康志愿者心脏传导的影响，剂量为 3mg 和 9mg。结果表明，Ensifentrine 不会延长 QT 间期，或对 PR 和 QRS 间期有任何显着影响。21

　　该药物在慢阻肺患者中大剂量的临床安全性未显示出任何与不同器官症状相关的严重不良事件。在吸入Ensifentrine的剂量范围研究中，剂量高达6mg，每天两次，持续4周，没有显示出任何严重的心血管或胃肠道副作用。18雾化治疗不常见于雾化治疗中观察到一些口服 PDE4 抑制剂所见的腹泻、恶心和呕吐的副作用。

　　在为期4周的雾化EnsifentrineII期试验中，治疗组报告的副作用为5%的头痛（安慰剂组为2.5%），慢阻肺症状为3.6%（安慰剂组为3.7%），咳嗽为4.2%（安慰剂组为1.2%），呼吸困难为1.8%（安慰剂组为3.1%）。总体而言，两组的副作用相似，没有报告严重不良事件。22

　　在ENHANCE试验中，Ensifentrine的安全性与安慰剂相似（表1），报告的腹泻与治疗没有时间关联。肺炎的总体发病率也很低，两组之间相似。20随着更多数据的发表，必须评估Ensifentrine的任何长期副作用或潜在并发症。对当前临床试验的事后分析将为药物的安全性数据和疗效增加更多内容。

　　讨    论

　　慢性阻塞性肺病的不同疗法已被用于治疗和管理症状，包括维持性吸入性支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇。23

　　Ensifentrine 是一种新型吸入性 PDE3/4 抑制剂，通过局部作用于支气管组织来改善支气管扩张并减少炎症标志物，全身效应最小。9Ensifentrine对PDE同工酶的抑制转化为支气管组织中cAMP和cGMP水平的调节，并减少炎症细胞的募集。6多项体外和体内研究表明，Ensifentrine具有剂量依赖性支气管扩张剂、支气管保护和抗炎作用。15-16

　　多项临床研究表明，当对健康个体和哮喘或慢性阻塞性肺病患者进行测试时，该药物具有相似的效果。在为期 4 周的 II 期临床试验中，雾化药物每天单独服用两次或与其他支气管扩张剂联合使用，显示持续的支气管扩张和 FEV1改善、问卷调查判断的症状改善、残留量和慢阻肺症状的改善。19,24

　　最后，ENHANCE试验是III期随机、双盲前瞻性试验，评估Ensifentrine对中度至重度慢阻肺患者的影响。Ensifentrine治疗显示FEV1有统计学意义的改善（尽管略低于100mL的MCID阈值），慢阻肺症状改善，恶化减少，同时不引起任何严重的不良事件。重要的是，吸入PDE3/4抑制剂给药不会引起口服PDE4抑制剂（罗氟司特）的主要副作用，如恶心、呕吐和腹泻。20

　　结    论

　　目前，尚无吸入性磷酸二酯酶抑制剂被批准用于慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的维持治疗。Ensifentrine已经进行了III期临床试验（ENHANCE试验），当单独使用或与标准联合使用时，在改善肺功能、改善症状控制和可能减少急性加重方面显示出有希望的结果，并且没有增加副作用。吸入雾化制剂中的Ensifentrine有望成为吸入性支气管扩张剂、吸入性皮质类固醇、口服抗生素或口服 PDE4 抑制剂等最大治疗的患者的新型维持治疗。美国食品和药物管理局目前正在审查这种疗法，预计将于 2024 年做出决定。25

　　Ensifentrine强大的临床特征，加上极少的副作用和整体良好的耐受性，使其成为目前可用于慢阻肺管理的治疗方案的一个有希望的补充。此外，在特定患者中，它可能是减少支气管扩张剂或吸入类固醇暴露的疗法。

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