摘   要

　　研究背景：慢性阻塞性肺病的诊断需要在适当的临床环境下通过肺活量测定法证明非完全可逆的气流限制。然而，有些患者的症状和相关暴露提示COPD，其肺活量正常(COPD前期)或保留比值但肺活量受损(PRISm)。他们的患病率、临床特征和在现实生活中的相关结果尚不清楚。

　　研究方法：为了调查他们，我们研究了3183名由其主治医生诊断为COPD的患者，这些患者纳入了NOVELTY研究(临床试验.gov标识号NCT02760329)，这是一项为期3年的全球观察性现实队列研究，包括从18个国家的初级和专科护理诊所招募的患者。

　　研究结果：我们发现1)在现实生活中，大约四分之一被诊断为COPD(并接受治疗)的患者没有达到全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)推荐的肺活量测定诊断标准，并且可以归类为COPD前期(13%)或PRISm (14%);2) GOLD 3-4患者的疾病负担(症状和加重)最高(加重次数/人年(PPY) 0.82)， GOLD 1-2、COPD前期和PRISm患者的疾病负担较低但相似(加重次数范围0.27-0.43 PPY);3) COPD前期和GOLD 1-2组肺功能下降幅度最大，PRISm和GOLD 3-4组肺功能下降幅度较小;4) PRISm和COPD前期诊断类别不稳定，随时间变化较大;5) GOLD 3-4组全因死亡率最高，COPD前期最低，GOLD 1-2和PRISm组处于中等水平，且相似。

　　研究结论：在现实临床环境中诊断为慢性阻塞性肺病的患者在症状负担、进展和生存方面存在很大差异，值得医疗关注。

　　研究背景

　　根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)，慢性阻塞性肺疾病的诊断需要证明非完全可逆的气流受限，如在适当的临床情况下，存在支气管扩张剂后FEV1/用力肺活量(FVC)<0.70。然而，在现实生活中，有些患者没有气流受限的肺活量证据(即FEV1/FVC比率>0.70)，但有症状和/或其他称为慢性阻塞性肺疾病前期的功能或结构改变，还有一些比率保留但肺活量测定(PRISM)受损的患者(FEV1/FVC>0.70,FEV1<80%预测)。COPD前期患者和PRISM患者都有发展为气流受限(即COPD)、病情恶化和死亡的风险。这一认识可以为其预防、早期诊断和治疗打开新的机会之窗，从而防止COPD的发生并促进更健康的老龄化。

　　先前对COPD前期或PRISm患者的研究要么是在普通人群中进行的，要么是在COPD患者的临床队列中进行的，因此它们在现实医疗实践环境中的患病率、特征、治疗和时间演变尚不清楚。在这里，我们试图在NOVELTY队列中研究COPD的这些方面，这是一项全球性、大型、前瞻性、观察性(3年)的研究，研究对象是从初级和专科护理诊所招募的经医生诊断为COPD的患者，其中包括许多通常不会被纳入更严格定义的COPD临床试验的患者。

　　研究方法

　　研究设计与人口

　　NOVELTY研究(clinicaltrials.gov识别符NCT02760329)的设计在之前已经有详细的描述。简而言之，在2015年9月至2017年3月期间，在18个国家271个地点的社区和医院门诊环境中，由主治医生(包括初级保健医生、肺科医生和过敏症专家)前瞻性地招募了经医生诊断为COPD和/或哮喘的患者(n= 11226)。患者的年龄大于或等于12岁，在之前的12个月内没有参加呼吸介入试验，并且可能完成3年的随访。目前的分析仅包括那些在招募时可获得有效肺活量测定数据的医生指定诊断为COPD(无合并哮喘)的患者(n=3183)。这些患者根据其支气管扩张剂后肺活量测定值分为以下四种诊断类别。1) COPD GOLD 1 - 2 (FEV1/FVC比值<0.70,FEV1小于50%至<80%) ; 2) COPD GOLD 3-4 (FEV1/FVC比值<0.7,FEV1 <50%) ; 3) COPD前期:肺活量测定正常的COPD诊断(FEV1/FVC比值大于或等于0.70,FEV1大于或等于80%pred) ; 4)PRISm: FEV1/FVC比值大于或等于0.70且FEV1 <80% pred时诊断COPD。NOVELTY研究由各参与机构的机构审查委员会批准，所有患者均提供书面知情同意书。

　　如其他地方所述，在招募时和3年随访期间每年记录人口统计学、吸烟史、合并症、药物、呼吸系统症状和健康状况(改良医学研究委员会(MMRC)关于呼吸困难的问卷、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)和慢性呼吸道评估测试(CAAT))，以及主治医生报告的前12个月中至重度加重的比率。频繁咳嗽被定义为过去3个月中咳嗽和排痰最多或最多的几天/周，来源于SGRQ(两个SGRQ问题的⩾评分均为3)，如前所述。根据国际建议记录治疗前和治疗后的肺活量测定值，并通过给药沙丁胺醇(400⩾g加压计量吸入器)后改变⩾12%和μ200毫升来定义FEV1可逆性。参考值是全球肺功能倡议的参考值。生物标记物评估包括呼出一氧化氮分数(FeNO)和血细胞计数。

　　统计分析

　　结果以平均值±SD或数字和比例(分母排除数据缺失的患者)表示。显示p值是为了描述目的，并且分别基于分类变量比较的卡方检验和正态或非正态连续变量的单向方差分析或Kruskal-Wallis h检验。采用多变量logistic回归分析校正了年龄、性别、吸烟状况和(除非另有说明)体重指数(BMI)，以确定copd前期与PRISm相关的个体临床因素。我们使用冲积图来说明招募时疾病类别随时间的潜在变化(COPD前期、PRISm、GOLD 1-2和GOLD 3-4)，包括所有时间点数据完整的所有患者(n=995)。这些相同的人群(n=995)被用来估计这四组在随访期间的FEV1变化。Kaplan-Meier曲线用于比较整个研究人群(n=3183)在基线时建立的诊断类别随访期间的全因死亡率，并使用Cox比例风险模型(未调整和调整年龄和性别)来估计诊断类别与死亡率之间关联的风险比。所有分析均在R(版本4.1.0)中进行。

　　研究结果

　　基线特征

　　我们在本分析中纳入了3183名由主治医生诊断为COPD的患者，大多数为高加索人，其中许多人最近诊断为COPD(47.5%在过去5年内诊断)。如图1所示，根据招募时的肺活量测定值，417人(13%)患有COPD前期，432人(14%)患有PRISm, 1288人(41%)患有GOLD 1 - 2, 1046人(33%)患有GOLD 3-4。

　　表1总结了这四组患者的主要人口学、临床和生物学特征。COPD前期和PRISm患者比GOLD 1-2或GOLD 3-4患者年轻约5岁，女性比例更大，BMI(尤其是PRISm患者)更高。他们的肺活量测量值符合诊断标准，在方法部分中定义。当使用固定的FEV1/FVC比率<0.7或其正常下限(LLN)来定义气道阻塞时，这四组患者的分类相似。如补充图S1所示，COPD前期、PRISm或GOLD患者基本不存在重新分类3-4。在GOLD 1-2患者中，如果使用LLN替代，122例(9.5%)患者将被重新分类为COPD前期，186例(14.4%)患者将被重新分类为PRISm。每组中11-15%的患者FEV1可逆性存在(表1)。COPD前期和PRISm包括从不吸烟者和当前吸烟者的比例较高，GOLD 1 - 2和GOLD 3-4患者的累积吸烟暴露(包年)较高。

　　工业污染和空气污染的暴露程度在各群体中都相当且相似。由mMRC、SGRQ、CAAT或频繁咳嗽确定的症状负担在GOLD 3-4中较高，但呼吸症状负荷和健康状况损害在GOLD 1 - 2、COPD前期和PRISm中显著且相似(表1)。医生诊断肺气肿或支气管扩张(有时，但并非总是基于计算机断层成像)在GOLD 1 - 2或GOLD 3-4患者中比在COPD前期或PRISm患者中更频繁。在招募前一年，GOLD 3-4患者中最常见的是中重度COPD加重(47.8%有一个或多个事件)，但根据主治医生的说法，大约四分之一的GOLD 1 - 2、COPD前期或PRISm患者报告了一个或多个事件。GOLD 1 - 2和GOLD 3-4的水平趋于较高，但所有组的血液中性粒细胞相似(表1)。最后，表1列出了这些患者在招募前12个月使用的药物。

　　值得注意的是，大多数COPD前期或PRISm患者使用一种或两种长效支气管扩张剂治疗，通常与吸入皮质类固醇联合使用。除了环境暴露和血液嗜酸性粒细胞外，四组间的差异均在0.01水平上具有统计学意义(表1)。

　　招募时COPD前期与PRISm相关的临床因素

　　经年龄、性别和吸烟状况调整后的多变量logistic回归分析显示，与COPD前期相比，PRISm与以下基线变量显著相关(补充图S2-S4):肥胖、年轻时出现更多呼吸困难(但不包括其他呼吸系统症状)、更频繁的恶化和住院以及一些合并症，包括2型糖尿病和慢性心脏病;然而，在调整BMI后，与这些合并症的关联消失了，这表明肥胖可能起着相关作用。结果，主治医师报告COPD患者中PRISm比COPD前期患者更严重。

　　随访观察

　　补充表S1显示了3年随访期间保持(或改变)基线诊断类别的患者比例。随着时间的推移，大约四分之三的GOLD 1-2患者仍处于相同的诊断类别，但13-15%的患者恶化并成为GOLD 3-4，而5-10%的患者进入COPD前或PRISm。相比之下，90%的GOLD 3-4随着时间的推移是稳定的，只有少数(10%)改变为GOLD 1-2、COPD前或PRISm。在基线标记为COPD前期或PRISm的患者中，随着时间的推移，诊断变异性要大得多，随着时间的推移，只有约65%的患者保持相同的初始诊断类别(补充表S1)。这些变化如图2中的冲积图所示，其中仅包括所有时间点数据完整的患者(n=995)。该亚组患者在招募时的特征与研究的其他人群没有本质差异(补充表S2)。总的来说，图2所示的四组随着时间的推移是稳定的，但存在个体可塑性的可能性，特别是在COPD前期和PRISm患者中。

　　如图3所示，GOLD 3 - 4患者的症状负担(图3a和b)、加重率(图3c)和加重严重程度(图3d)如预期的那样最高。然而，值得注意的是，它们在GOLD 1-2、COPD前期和PRISm患者中相似。总的来说，在所有四组的随访中，这四个变量都有下降的趋势。这可能是由于研究人群随时间的变化(该图包括每次就诊数据的所有患者，无论他们是否有其他就诊数据)，以及2019年冠状病毒病大流行对第2年至第3年恶化率的良好影响。

　　图4a显示，COPD前期FEV1的年变化最高(- 65.8±9.5 mL·年- 1)和GOLD 1 - 2组(- 54.6±4.3 mL·年- 1)，GOLD 3-4组(- 21.8±5.1 mL·年- 1)和PRISm组(- 14.1±9.1 mL·年- 1)的FEV1年变化较小。图4b显示了四组患者在随访期间的FEV1变化，以基线值的百分比变化表示，并证实PRISm和GOLD 3-4患者随时间的变化较低，而COPD前期和GOLD 1-2患者的FEV1变化较高且相似。这不大可能用吸烟状况的变化来解释，因为随着时间的推移，这些变化很小，而且各组之间相似。

　　最后，图5显示随访期间的全因死亡率在GOLD 3-4患者中最高，在COPD前患者中最低，在GOLD 1-2和PRISm患者中处于中等水平，且相似。在调整年龄和性别后，这些比较相似(补充表S3)。

　　文献学习心得

　　1、这篇文章揭示了几项重要发现：1)在现实生活中的初级和专业护理诊所中，大约四分之一(27%)诊断为COPD(并接受治疗)的患者实际上没有支气管扩张剂后气流受限的证据(GOLD推荐的COPD诊断标准)，可以归类为COPD前期(13%)或PRISm (14%);2)正如预期的那样，GOLD 3-4患者的疾病负担(症状和加重)最高，但值得注意的是，COPD前、PRISm和GOLD 1-2患者的疾病负担相似;3)招募时建立的pre-COPD和PRISm诊断类别的成员是动态的，可以随着时间的推移而改变(3年随访);4) FEV1下降在COPD前期和GOLD 1-2组异常加速，而在PRISm和GOLD 3-4组正常;5) GOLD 3-4组全因死亡率最高，COPD前期最低，GOLD 1-2和PRISm组处于中等水平，且相似。

　　2、值得思考：这项研究真实反映现在医疗就诊情况，27%医生诊断的慢阻肺，但肺功能检查不是慢阻肺患者，而且这些患者也同样存在用药治疗情况。其中23.9%pre-COPD患者使用了LABA+ICS，23.7%prism使用了3联药物。对于慢阻肺前期患者用药治疗一直是热门话题。这篇文章也给予一些信息。

　　3、从科研角度而言，这篇文章思路值得学习。

　　致谢鲁礼飞博士及周玉民教授课题组的文献整理工作。‍‍‍‍