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近日，中山大学附属第一医院神经外科张弩教授团队与北京大学白凡教授团队合作在肿瘤领域权威期刊Cancer Cell杂志（影响因子：50.3）上发表了题为Distinct Roles of TREM2 in Central Nervous System Cancers and Peripheral Cancers的研究文章。

该研究首次发现髓系免疫细胞表达的信号枢纽分子TREM2在胶质母细胞瘤（GBM）等中枢神经系统（CNS）肿瘤当中发挥免疫保护作用，突破了目前TREM2在肿瘤中起免疫抑制作用的认知，揭示了CNS肿瘤微环境特异因素介导的髓系免疫细胞表型重塑机制，以及提高TREM2表达量对重新激活抗肿瘤免疫反应的关键作用，为器官特异性肿瘤免疫治疗策略研发提供了新的理论依据。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见、最恶性的CNS原发肿瘤，治疗手段匮乏。GBM免疫微环境中浸润有大量的髓系免疫细胞（可占细胞成分30~50%），是GBM免疫治疗最有前景的靶细胞之一。TREM2是髓系免疫细胞特异表达的受体分子，病理情况下能够感知多种释放到微环境中的信号并启动下游反应，近年在肿瘤研究中受到瞩目，已发现其在纤维肉瘤、乳腺癌、结肠癌当中发挥显著的免疫抑制作用；然而该信号枢纽分子在CNS肿瘤中的作用尚不清楚。

该研究通过三种TREM2功能缺陷小鼠模型及单细胞转录组测序分析，发现TREM2缺陷导致GBM进展加速、浸润的髓系免疫细胞免疫抑制性加强，T细胞效应减低、耗竭程度加强，首次证实了TREM2在GBM当中的免疫保护作用。

在机制研究方面，该研究通过脑脊液代谢组学及颅内外肿瘤模型髓系浸润细胞的转录组学分析，发现TREM2在CNS肿瘤的免疫保护作用是由肿瘤进展过程中CNS微环境富集的鞘脂类配体所介导，其结合TREM2后会启动髓系免疫细胞向促炎型表型转换的下游反应，产生抗肿瘤效应。深度单细胞联合空间转录组测序分析发现该保护性分子在GBM进展过程中下调，使用腺相关病毒载体（AAV）回补TREM2表达量可遏制GBM进展，并可与免疫检查点抑制剂产生协同作用。

综上，该研究首次揭示了TREM2在CNS肿瘤中独特的免疫保护作用及由微环境特异因素介导的分子机制，提高TREM2表达量可显著改善机体抗肿瘤免疫的活性，为GBM等CNS肿瘤的免疫治疗提供了新的思路及策略。

中山一院神经外科博士生钟键、北京大学生物医学前沿创新中心博士后邢旭东、中山一院神经外科博士生高宜欣是该文的共同第一作者。中山一院神经外科张弩教授是该文的最后通讯作者，北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授是该文的共同通讯作者。

张弩教授长期致力于恶性胶质瘤致病机理与诊疗新技术研发，以最后/共同通讯在Cancer Cell, Nature Cancer, Nature Cell Biology, Cell Metabolism, Cell Research, Nature Communications, Genome Biology等国际著名学术期刊发表多篇高水平论文；获国自然杰青（2021）、优青（2018）、科技部重点研发计划青年首席（2016）、广东省特支计划领军人才（2019）等项目支持；获广东省科学技术奖自然科学奖一等奖（2022）、王忠诚神经外科青年医师奖（2019）、吴孟超青年医学奖（2013）等荣誉。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.05.001

来源：中山一院

初审：章智琦

审核：梁嘉韵

终审：彭福祥