01

　　关注恶性肿瘤的职业暴露史

　　恶性间皮瘤是一种少见的恶性肿瘤，主要发生在胸膜、腹膜、心包膜和睾丸膜，其中胸膜受累的情况最为常见[1]。研究表明，石棉暴露是导致该疾病的主要因素之一，约78%-88%的男性患者和23%-65%的女性患者与石棉暴露有关。此外，近几十年来，肺癌已成为全球男性癌症死亡的首要原因。石棉暴露不仅是恶性胸膜间皮瘤的危险因素，也与肺癌密切相关；然而，两者同时发生的情况相对罕见。顺铂联合培美曲塞的化疗方案对于治疗恶性胸膜间皮瘤和非鳞状非小细胞肺癌显示出良好的疗效。尽管如此，但目前关于同时患有恶性胸膜间皮瘤和肺癌并接受该化疗方案治疗的患者的研究报告仍然较少。

　　因此，本文报告了一接受顺铂加培美曲塞治疗恶性胸膜间皮瘤期间出现肺结节增大的患者，最终被确诊为浸润黏液腺癌的病例[1]。

　　02

　　循 证 诊 治

　　一名74岁男性患者于2019年11月因常规体检中发现右侧肋膈角变钝(图1A)而被转诊至日本蒲郡市医院行进一步检查。患者有超过30年的吸烟史及与其职业相关的长期石棉暴露史。胸部CT扫描显示右侧胸膜部分增厚（图1B）、右侧胸腔积液以及沿右肺叶间隔胸膜的结节（图1C）。初步诊断为肺癌伴癌性胸膜炎。

　　图2  胸膜液细胞学

　　(A) 巴氏染色显示乳头状和腺体状肿块，核仁突出，部分多核（放大倍数，x40）。(B) HE染色的细胞块（放大倍数，x10）。(C) PAS染色的细胞块（放大倍数，x10）。通过免疫组化评估的细胞块显示出非典型细胞，阳性表达(D) CK7（放大倍数，x10）、(E) CK5/6（放大倍数，x10）、(F) 钙网蛋白（放大倍数，x10）和(G) 间皮素（放大倍数，x10），阴性表达(H) CK20（放大倍数，x10）、(I) CDX2（放大倍数，x10）、(J) napsin A（放大倍数，x10）和(K) p40（放大倍数，x10）。CK代表细胞角蛋白。

　　胸腔镜下取得的胸膜活检标本 (图3A) 部分呈实性，组织病理学检查显示中等大小的上皮样细胞具有轻度至中度的异型性 (图3B)，并伴有脂肪组织的浸润。免疫组化染色结果显示，标本对Calretinin（图3C）、CK AE1/AE3 (图3D)、CAM 5.2 (图3E)、Podoplanin (图3F) 和上皮膜抗原 (图3G) 呈阳性反应，而对上皮细胞黏附分子（MOC-31）(图3H) 仅轻微阳性。同时，标本对甲状腺转录因子-1 (图3I) 和癌胚抗原 (图3J) 呈阴性反应，对Wilms肿瘤蛋白1 (图3K) 和含EGF样结构域1的唾液化心脏发育蛋白 (图3L) 呈轻微阳性反应。尽管大部分区域对MOC-31的阳性反应较弱，但综合免疫染色结果，最终诊断为上皮样间皮瘤。

　　图3  胸腔镜活检结果

　　(A)胸腔镜显示右侧背外侧胸膜存在一个结节，(B)在40倍放大下，苏木精-伊红染色的切除标本显示上皮样恶性间皮瘤。免疫染色表明，标本对(C)钙黏素、(D)角蛋白AE1/AE3、(E)CAM 5.2、(F)平足蛋白(D2-40)和(G)上皮膜抗原呈阳性，但基底表面对(H)上皮细胞黏附分子/MOC-31的反应较弱。标本对(I)甲状腺转录因子-1和(J)癌胚抗原呈阴性，对(K)Wilms肿瘤蛋白1和(L)带有EGF样结构域1的唾液化心脏发育蛋白在基底表面呈轻微阳性（所有放大倍数均为10倍）。

　　通过标准程序进行的骨显像扫描和脑部增强磁共振成像未发现远处转移的明显迹象。因此，根据国际癌症联合会第8版肿瘤-淋巴结-转移分级系统，患者被诊断为第IB期恶性胸膜间皮瘤（cT2N0M0）。

　　患者因年事已高，拒绝了胸膜间皮瘤IB期标准治疗手术，特别是针对上皮性间皮瘤。因此，在首次就诊两个月后，开始了4个疗程的顺铂加培美曲塞联合化疗（顺铂由Nichi-Iko制药公司提供，首日静脉注射75 mg/m²；培美曲塞由Eli Lilly Japan公司提供，首日静脉注射500 mg/m²，每21天为一个周期）。期间的随访胸部X线摄片显示右侧胸膜积液有所减少（图4A），随访CT扫描显示胸膜肿块缩小（图4B）。然而，在4个疗程期间，右下叶S10段的结节似乎有缓慢生长（图4C）。基于随访CT的结果，怀疑可能为原发性肺癌，且该结节略有增大。在完成4个疗程后，患者的治疗从顺铂加培美曲塞联合化疗转为单药培美曲塞维持治疗（首日静脉注射500 mg/m²，每21天一个周期），但由于出现药物诱导性肺炎，维持治疗在3个疗程后被迫中断。

　　图4  从顺铂+培美曲塞联合治疗开始到停止培美曲塞治疗后的影像学变化

　　(A) 经过4个疗程的顺铂+培美曲塞联合治疗后的随访胸部X线摄片显示右侧胸膜积液有所改善。(B)4个疗程的顺铂和培美曲塞联合治疗后的随访CT显示诊断为恶性胸膜间皮瘤的胸膜肿块减小（绿色箭头）；(C)然而，右下叶S10段的结节似乎缓慢增长（红色箭头）。化疗开始18个月后，(D)胸部X光显示右侧胸膜积液持续改善。(E)CT显示右侧胸膜结节和胸膜积液消失；(F)然而，观察到右下叶S10段的结节继续增大（红色箭头）。(G)18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描未显示肺癌远处转移或恶性胸膜间皮瘤复发。(H)同一时间的18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示结节异常摄取（红色箭头）。

　　随访结果显示，肺炎已经消退，胸膜肿块消失（图4D和E）。然而，在首次诊断后的18个月里，右下叶S10段的结节增长了约5mm（图4F）。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（图4G和H）和按标准设定进行的脑增强磁共振成像未发现远处转移的原发性肺肿瘤或间皮瘤复发的证据。因此，在首次就诊后20个月，进行了CT引导的活检。病理检查结果显示，肺泡空间被乳头状的高柱状上皮所替代，提示为浸润性黏液性腺癌。标本经过HE染色（Carazzi苏木素染色25分钟，伊红染色7分钟，室温）（图5A和B）和PAS染色（1%高碘酸染色10分钟，席夫试剂染色15分钟，Mayer’s染色4分钟，室温）（图5C和D）。

　　图5  CT引导活检的病理检查结果

　　活检标本中未观察到腺癌的胸膜侵犯。因此，该患者被诊断为右下叶肺腺癌（cT1aN0M0，IA1期）。患者被充分告知，IA1期非小细胞肺癌的标准治疗是切除超过1个肺叶。患者拒绝手术，接受了立体定向放疗（3天，最大总剂量58.9 Gy），结果显示结节缩小并随后控制了增大。放疗后12个月，未发现间皮瘤或肺癌复发。目前正在进行随访，以每3个月监测复发情况，患者没有接受任何进一步治疗。

　　03

　　全球资源共享，有助多维度揭开罕见病的谜之解

　　本研究报告了一成功救治同时患有恶性胸膜间皮瘤和肺腺癌的病例。在对约3 800名恶性间皮瘤患者进行的数据库分析中，仅有18名（0.5%）患者报告出现肺癌并发症[2]。据我们所知，文献中已报道了27例类似病例[3-20]，但无一例肺癌被描述为浸润性黏液性腺癌。区分恶性胸膜间皮瘤和晚期肺癌存在挑战[21]，这可能是报道病例较少的原因之一。

　　恶性胸膜间皮瘤的治疗需要采用多学科方法，包括手术、化疗和放疗。Bou-Samra等人[22]对美国2022年国家癌症数据库的分析显示，从2004-2020年，接受包括胸膜外肺切除、扩大胸膜切除术、皮质切除术、胸膜皮质切除术和部分胸膜切除术在内的手术治疗的患者比例没有显著变化。研究者认为，手术治疗率未见增加可能是由于缺乏关于间皮瘤手术方法的明确循证共识。

　　由于恶性胸膜间皮瘤相对罕见，目前缺乏随机对照研究来确定最佳治疗方案。现阶段的治疗管理涉及到多学科团队和基于疾病分期及组织学亚型的专家共识。特别是，对于Ⅰ-Ⅲa期和上皮性间皮瘤，推荐进行手术治疗并配合新辅助化疗或辅助化疗，而对于Ⅲ-Ⅳ期或不可切除的间皮瘤，建议进行系统治疗和/或支持性治疗[23]。此外，2021年世界卫生组织胸部肿瘤分类指南推荐使用一种新开发的基于核异型性、有丝分裂计数和坏死评分的上皮样间皮瘤分级系统作为预后评估工具[24]。然而，目前尚不清楚这一分级系统在预测预后方面是否优于临床分期，以及如何在治疗决策中加以应用[25]。

　　另一方面，对于Ⅰ-Ⅱ期非小细胞肺癌，切除超过一个肺叶的手术是标准治疗方法。在医疗条件限制下无法进行手术的情况下，首选根治性放疗[26]。尽管近期进行了一些利用汇总分析或倾向评分来评估可切除病例治疗选择的回顾性研究[27-30]，但据我们所知，迄今没有随机对照试验比较了手术与根治性放疗的效果。在本病例中，放疗成功地抑制了腺癌的进展。然而，这并不意味着在特定情况下可以避免手术或更倾向于选择放疗。

　　顺铂加培美曲塞联合治疗是不可切除恶性胸膜间皮瘤的常规方案，同时也用于非鳞状非小细胞肺癌。已报道该联合治疗对所有恶性胸膜间皮瘤的响应率为41.3%[31]，对所有肺腺癌的响应率为44.0%。在本病例中，顺铂加培美曲塞联合治疗有效治疗了间皮瘤，然而，后被诊断为腺癌的右下叶结节继续增长，显示出对治疗的不响应。文献检索未发现讨论在缓解期胸膜间皮瘤患者中使用经皮肺针穿刺活检的论文。因此，未来的研究需评估活检方法是否在复发时会加剧侵袭程度。在此情况下，可以考虑采用免疫检查点抑制剂治疗，如已获批用于非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤的纳武单抗。

　　总的来说，当前可用的多种有效方案应有助于治疗像本文报告中所描述的复杂病例。这些方法对复发的长期影响需要在未来的研究中进行评估。

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