目前，临床上针对肺腺癌患者，已有包括各类免疫治疗在内的多种治疗手段。但由于肺腺癌的免疫微环境异质性、治疗获得性抵抗等因素，目前肺腺癌的临床治疗仍较为棘手，部分患者未能在治疗中明显获益。因此，针对肺腺癌的新的生物标志物及潜在干预靶点的探索仍为当前的研究焦点。

　　近日，成都市第三人民医院李国平教授团队携手复旦大学附属中山医院胸外科卢春来教授团队在Nature子刊Nature Communications发表题为“UPP1 promotes lung adenocarcinoma progression through the induction of an immunosuppressive microenvironment ”的研究成果，揭示了UPP1在肺腺癌免疫抑制微环境形成以及促进肺腺癌进展中的作用机制，提示UPP1是肺腺癌的潜在治疗靶点。（论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45340-w）。

　　本研究的主要发现

　　一、研究初探

　　通过联合分析多队列肺腺癌样本单细胞测序数据，揭示高表达UPP1的肺腺癌细胞与患者不良预后相关。进一步将UPP1high肺腺癌细胞与肿瘤微环境 (TME) 中其他细胞进行共富集分析，发现其与4类功能以免疫抑制为特征的细胞显著相关。

　　二、实验论证

　　1. UPP1high肿瘤细胞与免疫抑制肿瘤微环境形成相关

　　使用肺腺癌患者石蜡切片进行多重荧光染色（mIHC），并使用Visiopharm AI分析工具识别并分析了UPP1high肿瘤细胞与这4类免疫抑制TME细胞的邻近关系。分析发现，相对于UPP1low肿瘤细胞, UPP1high肿瘤细胞空间上与这4类细胞更邻近。

　　2. UPP1high肿瘤细胞通过TGF-β1分泌诱导TME细胞表型改变

　　将UPP1high肿瘤细胞与这4类细胞进行细胞通讯，体外实验验证提示UPP1可能主要通过TGF-β1通路促使肿瘤微环境细胞表型转变，最终诱导免疫抑制微环境形成。将过表达UPP1的LLC细胞接种于C57BL/6小鼠皮下，将瘤体核心制备单细胞悬液行CyTOF，进一步在体内实验中证实了UPP1high肿瘤细胞对TME的影响。

　　3. UPP1通过PI3K/AKT/m-TOR通路调节PD-L1表达

　　使用肺腺癌组织芯片（TMA）免疫组织化学染色发现，UPP1表达与PD-L1正相关。进一步实验验证发现，UPP1通过PI3K/AKT/m-TOR通路调节PD-L1。且UPP1high肿瘤细胞通过PD-L1的上调还可直接影响CD8 T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。

　　4. 抑制UPP1可增加CD8 T细胞的细胞毒性并增敏PD-L1单抗免疫治疗效果

　　给C57BL/6小鼠皮下接种敲低UPP1的LLC细胞，并给予PD-L1单抗。我们发现，LLC细胞系本身对PD-L1单抗治疗并不敏感，而敲低UPP1后，PD-L1单抗不仅能够显著抑制肿瘤生长，还能增加肿瘤内CD8 T细胞比例及其杀伤能力。这提示UPP1是肺腺癌免疫治疗的潜在靶点，抑制UPP1可增敏PD-L1单抗免疫治疗的效果。

　　5. 博苏替尼及达沙替尼可能为UPP1high肿瘤的有效治疗药物

　　为探究UPP1high肿瘤细胞的针对性药物，我们使用药物及转录组数据联合筛选的方法，定位博苏替尼（Bosutinib）以及达沙替尼（Dasatinib）为针对UPP1high肿瘤细胞的靶向性药物。收取临床肺腺癌患者组织进行类器官培养，并根据其UPP1表达量分为高表达及低表达两组，分别使用博苏替尼以及达沙替尼刺激，结果提示高表达UPP1的类器官对这两种药物更敏感。这两种药物的疗效在体内、体外实验中均得到了验证。

　　本文总结

　　肺腺癌组织的UPP1高表达与患者的不良预后相关。UPP1通过TGF-β1的高分泌以及PD-L1的上调共同促进肺腺癌免疫抑制微环境的构建。UPP1作为肺腺癌潜在的治疗靶点，对UPP1的抑制可能能够增敏PD-L1/PD1免疫治疗的效果。

　　本 期 作 者

　　李国平 教授

　　成都市第三人民医院呼吸与危重症医学科主任、二级教授、学科带头人、博士生导师、博士后导师

　　成都市呼吸健康研究所 副所长

　　蒋蔓灵 主治医师

　　医学博士（导师：李国平教授），在Nat Commun，Pharmacological Research等杂志发表SCI论文6篇

　　本文仅代表作者个人观点

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