广东省第二人民医院神经外科  权威科普

　　亨廷顿舞蹈病（HD），又称亨廷顿病，是一种隐匿起病，以舞蹈样不自主运动、伴进行性认知、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病。

　　亨廷顿舞蹈病科普

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　　病因

　　基本病因

　　亨廷顿舞蹈病（HD）为4号染色体短臂4p16.3的Huntingtin（Htt）基因突变所致，基因产物为CAG三核苷酸重复扩增产生Htt蛋白，正常人的IT-15基因CAG重复次数≤26；当CAG重复次数在27~35时，尚不足以引起临床症状，但基因不稳定，在通过精子传递给下一代时，可出现CAG重复次数的扩增；当CAG重复次数为36~39，具备不完全外显率，部分携带者可不发病或推迟发病时间；当CAG重复次数≥40时，具备完全外显率，所有携带者均发病。

　　在大脑中表达的变异Htt蛋白通过不同分子机制导致神经功能退化。变异蛋白不仅促使该蛋白的异常功能增加，同时还可导致正常功能的丧失。

　　正常Htt蛋白本身具有多种细胞功能，Htt蛋白变异则导致细胞功能障碍。蛋白变异常常首先表现为相关基因的表达异常，已有研究显示HD纹状体中有关神经传导的基因出现表达异常。另外，CAG的异常重复可以大规模影响分子间的相互作用，导致细胞内蛋白运输紊乱。

　　Htt蛋白变异不仅打乱线粒体功能相关蛋白的基因调节，而且还能与线粒体膜表面的蛋白发生反应，损伤呼吸链功能，妨碍线粒体固定到微管，影响线粒体动态融合与分裂并使钙传输增加。

　　诱发因素

　　该病起病隐匿，为常染色体显性遗传性疾病，因此无明显的诱发因素。CAG超过40被认为会完全外显并发病。

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　　症状

　　亨廷顿舞蹈病的主要临床症状通常包括三大类：运动障碍、认知障碍和精神障碍，运动障碍以舞蹈样动作为主要特征，可伴有抑郁、冲动控制障碍等，最终可出现痴呆样表现。

　　典型症状

　　典型症状是舞蹈症。舞蹈症本身类似于左旋多巴引起的运动障碍。表现为短暂不能控制的装鬼脸、点头、手指跳动，随病情加重，不随意运动进行性加重，出现典型的舞蹈样不自主运动、吞咽困难、构音障碍、肌张力障碍（肌肉挛缩或僵硬）、异常步态、姿势和平衡受损。

　　伴随症状

　　认知障碍

　　有时比舞蹈症早很多年出现。有研究发现亨廷顿舞蹈病（HD）基因携带者中的40%有轻度认知功能障碍，且越接近发病其认知障碍越明显。

　　包括：难以组织、划分任务优先级，处理事务缺乏灵活性；冲动控制障碍，，出现暴躁、行为不顾后果、性滥交；对自己的行为和能力缺乏认识，找词缓慢，学习困难等。

　　精神障碍

　　最常见的精神疾病是抑郁症。抑郁症可能是由于大脑损伤后功能改变的结果。

　　包括：易怒、悲伤或冷漠、社交退缩、失眠疲劳；经常想到死亡或自杀。随后，患者也可能出现性格方面的轻微变化，并出现攻击性行为和去抑制行为。其他还有：强迫、躁狂、双相情感障碍等。除上述疾病外，体重减轻在亨廷顿病患者中很常见，尤其是随着病情的发展。

　　青少年亨廷顿病的症状

　　青年型HD的开始和发展可能与成人稍有不同。

　　在疾病早期常出现的问题包括：行为改变、注意困难、学校整体表现迅速显著下降、行为问题。躯体改变如：因肌肉的异常收缩出现步态异常，僵硬的肌肉（尤其是幼儿）颤抖或轻微的不自主运动，经常摔倒或笨拙或出现癫痫发作。

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　　相关检查

　　遗传学检查

　　遗传学检测是亨廷顿舞蹈病确诊的重要手段，PCR法检测IT5基因中CAG重复拷贝数，正常人不超过36个；36~39不完全外显；大于39则完全外显，患者在39个以上，至今未发现重现象，阳性率高，只需检测患者本人，可作为疾病症状前诊断和产前诊断等。

　　影像学检查

　　头部CT或MRI对于诊断亨廷顿舞蹈病具有重要的临床价值，典型的影像学特点是双侧尾状核萎缩，导致侧脑室额角外侧面向外膨起。

　　SPECT检查发现尾状核和豆状核区血流明显下降，额叶和顶叶血流也有下降，与患者这些部位的病理改变有关。PET表现尾状核区葡萄糖代谢明显降低，尾状核区的代谢活性下降可出现在尾状核萎缩前。

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　　治疗

　　在发病前和疾病第一阶段，要建立多学科的团队可以包括神经专科医生、精神科医生和遗传咨询师，随着患者病情的变化，则需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员及其他专业医疗人员的加入。

　　一般治疗

　　对运动症状的治疗

　　当患者开始出现：步态不稳，工作困难和睡眠不安等症状，对患者或家庭的日常生活和心理产生明显的影响时，表示需开始服用治疗舞蹈症的药物,优先推荐氘丁苯那嗪治疗。根据舞蹈病的减少情况和耐受性，为每位患者单独确定剂量。推荐起始剂量为每天6mg,以6mg/天为增量，最大推荐日剂量为48mg。当患者合并出现精神病或攻击行为时，则可考虑使用抗精神病类药物作为舞蹈症的治疗方案。亨廷顿舞蹈病患者脑内γ-氨酪酸（GABA）减少，胆碱能活动受抑制，而多巴胺活动过度，可选用对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂，如囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂。

　　对精神症状的治疗

　　精神症状通过药物治疗可以获得改善。抑郁症状是HD患者最常见的精神症状。三环类药物，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或者选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）可以改善患者的抑郁症状。对暴躁和愤怒暴发时可增加抗精神病类药物或者碳酸锂等心境稳定剂联合治疗。用药时需注意根据患者反应调整剂量。对于一些特定的患者，有时可能需尝试几种不同的精神类药物，从而找出最合适的。

　　对认知障碍的治疗

　　在轻度认知障碍的患者中，可先采用五羟色胺再摄取抑制剂，并可同时结合行为治疗。

　　药物治疗

　　由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

　　对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂

　　目前国内已有氘丁苯那嗪和丁苯那嗪两款药物获批用于治疗与亨廷顿有关的舞蹈病患者。

　　丁苯那嗪的主要机制是抑制单胺囊泡转运。其用药量大时，可以显著减轻舞蹈症状，但如果停止用药，舞蹈症状会加重。使用此类药物须注意其副作用，包括运动迟缓伴震颤、抑郁等。

　　氚丁苯那嗪是全球首个上市的氘代药物，是丁苯那嗪的氘代形式。在未改变作用机制和药理活性的情况下，相较于丁苯那嗪，氚丁苯那嗪在体内的代谢更为缓慢，药物的半衰期更长，因此口服药物剂量相较于丁苯那嗪可以降低一半，并且改善了药物安全性，中重度不良反应显著降低。

　　丁酰苯类药物中的氟哌啶醇和吩噻嗪类药物氯丙嗪、奋乃静等是主要治疗药物，可以阻滞多巴胺受体。苯酰胺类药物如硫必利有抗多巴胺能的作用。

　　提高胆碱药物

　　抗胆碱能的药物目前用的很少，多奈哌齐之前有做过小样本的RCT研究，证据不充分。

　　巴氯芬和苯二氮䓬类药物

　　可对疾病末期的运动障碍治疗有效。而化学神经阻滞剂如肉毒杆菌毒素可治疗局部痉挛，如磨牙症或局灶性痉挛反射亢进。同时，物理治疗也很重要。近期研究显示，重点训练姿势和步态对HD患者有很大帮助。

　　手术治疗

　　脑深部电刺激术（DBS）因其独特的优势已开始应用于运动症状相对进展较快的患者。

　　电刺激的靶点主要位于双侧苍白球内侧部，而且有研究发现电刺激不仅能够改善HD患者运动症状，而且也能改善情绪、体力以及日常生活能力。因此，对于高级皮层功能受累较轻的患者，运动功能的改善能够显著提高生活质量，延长独立生活的时间。

　　其他治疗

　　可配合神经系统促代谢药物、维生素类和能量合剂等。抗自由基治疗、抗氧化和抗细胞兴奋毒性治疗可能也具有一定的疗效。此外加强肢体功能训练和进行心理治疗也可以获得良好的疗效。

　　专家介绍

　　专

　　家

　　介

　　绍

　　张勇

　　广东省第二人民医院

　　神经外科主任医师/学科带头人

　　南方医科大学、暨南大学及南华大学博士研究生导师

　　世界颅神经疾病医师联盟委员

　　中国医师协会首批认证神经外科专科医师

　　广东省医疗行业协会神经外科管理分会主委

　　广东省神经外科医师分会常委

　　从事神经外科临床一线工作30余年，擅长复杂的脑动静脉畸形切除、复杂的脑动脉瘤夹闭、颅底巨大复杂的肿瘤切除、颅内静脉窦旁脑膜瘤切除、垂体腺瘤经蝶窦手术、听神经瘤及三叉神经鞘瘤手术、岩斜及颈静脉孔区肿瘤切除，颅颈交界区畸形矫正、高颈段脊髓肿瘤切除、脊柱退行性病变及内固定术等。

　　专

　　家

　　介

　　绍

　　卢健军

　　副主任医师

　　广东省第二人民医院功能神经调控实验室

　　国际帕金森及运动障碍协会（MDS）会员，广东省医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组成员，中国康复医学会帕金森病及运动障碍分会青年委员，广东省老年保健协会抗衰老及神经调控专业委员会常务委员，广东省老年保健协会神经系统疑难疾病专业委员会委员。

　　发表SCI及核心论文多篇；参与多项国家及省级课题。擅长帕金森病、多系统萎缩、肌张力障碍等运动障碍疾病及神经退行性疾病的早期诊断和全面综合治疗，长期从事帕金森病及运动障碍相关疾病和眩晕及平衡障碍相关疾病专病门诊，运动障碍疾病DBS术前评估及术后程控工作。