肺泡是由各种细胞类型组成的复杂微环境，包括上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞，它们通过细胞间通讯，维持肺环境中微妙的平衡，确保适当的生长、发育和对肺损伤的有效反应。然而，迁延的炎症或衰老会破坏这些细胞之间的正常通讯，导致修复过程受损和肺功能的大幅下降。因此，了解稳态-肺损伤-纤维化过程中肺泡微环境中主要细胞类型之间相互作用的变化特点及关键机制至关重要。随着高通量测序技术的发展，研究人员能够从细胞层面全面了解细胞互作在发育及疾病发展过程中的变化特点，也发现了传统研究中剥离肺泡整体环境而聚焦于单一细胞或信号通路带来的弊端；与此同时，细胞亚型在疾病发展过程中的多变性也给未来干预策略带来机遇和挑战。

　　解放军总医院呼吸与危重症医学部主任解立新教授研究团队与天津大学海河医院肺再生医学重点实验室陈怀永教授团队共同合作，以肺泡上皮细胞为中心，总结近年来在肺发育、稳态、急性肺损伤、肺纤维化等领域中肺泡内各类细胞间相互作用的特点，分析不同状态下细胞亚群分布及演变，归纳巨噬细胞、成纤维细胞等热点领域的表型研究进展及其与异常修复的关系，反思目前高通量组学研究的局限性，预测以细胞亚型相互作用为基础的肺损伤修复精准化靶向干预研究趋势。该综述对高通量、多组学、大数据背景下的肺损伤修复临床联合基础研究具有重要的总结和导向意义。

　　该论文新近发表于美国胸科协会子刊《American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology》（red journal）。解放军总医院呼吸与危重症医学部主治医师宋立成博士和海河医院肺再生医学重点实验室助理研究员李宽博士为第一作者，解放军总医院呼吸与危重症医学部主任解立新教授和海河医院肺再生医学重点实验室陈怀永教授为共同通讯作者。（论文链接：https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2023-0426TR）。

　　本综述的主要论点：

　　01

　　肺发育过程中的关键细胞互作通路

　　肺泡上皮细胞(EP)起源于内皮细胞谱持祖细胞自我更新，并调节分支形态发生和近远端模式。在假腺期，CD206+巨噬细胞(MAC)与SOX9+上皮祖细胞相互作用，并通过白细胞介素1β(IL-1β)的分泌影响其分化。胎儿肝脏在假腺期提供了另一种来源的MAC，与出生后单核细胞来源的MAC一起构成间质MAC亚群。C-Kit+EC祖细胞受Fb和EP的调节。来自Fb和上皮的VEGF特异性地表达EC亚群，而来自上皮祖细胞的Ang-1驱动血管生成，扩张和稳定毛细血管网络。EC祖细胞最终分化为gCap和aerocyte亚群，形成肺泡周围的毛细血管。

　　02

　　细胞通讯是出生后维持肺泡内部环境平衡的关键过程

　　在健康状态下，EP、Fb和MAC缓慢而协调互动，清除老化细胞，促进结构细胞的更新。脂质和基质Fb以及EC通过分泌各种生长因子来调节上皮祖细胞的行为，这些生长因子可以时空差异性刺激增殖或促进分化。另一方面，EP可以通过分泌PDGFRα来影响Fb的转化。Fb和EP通过GM-CSF途径影响MAC的成熟和激活。一旦成熟，AM通过AT2调节表面活性物质的产生。AT2通过TGFβ、IL10、CD200和SIRP1α与AM沟通，使AM处于静止状态，并允许对外部刺激做出适应性反应。激活NOTCH途径诱导AT2细胞分泌PDGFA，启动Fb分化。

　　03

　　从肺损伤到纤维化肺泡微环境中不同类型细胞的亚型和功能变化

　　高通量测序技术使得细胞功能亚群精细化成为可能。上图总结了目前肺泡微环境内广泛认可的Fb，EP，EC, MAC多种亚型，以及在稳态-急性肺损伤-纤维化过程中不同亚型的功能特点。

　　04

　　导致急性肺损伤向纤维化进展的细胞相互作用

　　在急性肺损伤中，受损的AT2释放趋化因子、细胞因子或损伤相关分子模式(DAMPs)，激活附近的Fb和MAC。激活的Fb分泌各种生长因子和胶原蛋白，有助于损伤部位的紧急修复。Fb和EP分泌细胞因子驱动单核细胞源性MAC向促炎表型转变，以迅速消除受损细胞和组织碎片。MAC分泌多种修复因子，协同Fb促进纤维修复。由于EC损伤是急性肺损伤的一个重要特征，EC、EP和Fb之间的相互作用至关重要。EC通过MMP14积极地与ECM相互作用，修复血管外基质损伤。持续的炎症触发各种类型的Fb持续转化为myoFb，由于生长因子和胶原蛋白的持续释放，导致ECM代谢功能失调。EP、Fb和EC诱导的单核细胞源性MAC不仅作为炎症信号的传递者，还不断释放促纤维化相关因子，如PDGF和AREG，诱导Fb增殖和活化。衰老和持续的炎症反应导致AT2细胞转化为SASP，其特征是中间状态的持续积累和AT1的分化受损。老化的AT2细胞持续缓慢释放各种炎症和促纤维化相关因子，使EP、Fb和MAC的激活永续，推动纤维化的恶性循环。

　　05

　　总结与反思

　　单细胞高通量测序技术的发展为探索细胞之间相互作用如何影响肺的发育及损伤修复提供了前所未有的全景资料，然而受限于信息学与生物学的鸿沟，大多数生信分析工具仍不能完全准确反应真实的生物过程，所以湿实验的验证仍是不可或缺的步骤。新的空间技术的不断涌现，比如高分辨率空间转录组学及空间蛋白组学克服了传统单细胞转录技术缺乏空间定位的弊端，将病理学资料有效纳入多维分析中，更加真实的反应特定肺泡微环境中的细胞互作特点。这将为临床医学、病理学、基础研究搭建新的桥梁。

　　通讯作者

　　解立新 主任医师/教授

　　主任医师，教授，博士研究生导师，解放军总医院呼吸与危重症医学部主任。中华医学会呼吸病学分会全国委员兼呼吸治疗学组组长、危重症学组顾问，中华医学会细菌感染与耐药防治分会全国委员，中国医师协会急救复苏和灾难医学专业委员会副主委，中国医师协会呼吸医师分会危重症专业委员会副主委，中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主委，中国老年医学学会呼吸病学分会副主委，中国感染病专业委员会常委兼秘书长，中国呼吸医学装备分会副主委。牵头获得国家科技部重大课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文500余篇，其中SCI累计影响因子1000余分。获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）、军委科技领军人才等奖励。

　　陈怀永 研究员

　　天津大学海河医院研究员，博士研究生导师，现任天津市肺脏再生医学重点实验室主任。现从事肺脏再生医学研究，天津市创新人才推进计划中青年科技创新领军人才，天津市首届“津门医学英才”，天津市“131”创新型人才团队带头人，中华医学会结核病学分会基础学组委员。主持参与国家自然科学基金和省部级基金等项目10余项，发表论文70余篇，授权发明专利2项，天津市科技进步奖二等奖2项。

　　第一作者

　　宋立成 主治医师

　　解放军总医院呼吸与危重症医学部主治医师 医学博士

　　李 宽 助理研究员

　　天津市肺脏再生医学重点实验室助理研究员 医学博士

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