在1995年，一位香港知名歌手因哮喘病逝，这一事件引起了公众对于哮喘这一疾病的广泛关注。在中国，约有4750万人受到支气管哮喘的困扰。根据《柳叶刀》发布的一项研究，20岁及以上的中国成人哮喘患病率约为4.2%1。哮喘的发生通常与遗传、环境和药物因素有关，但其确切的发病机制仍不完全明确。目前认为，哮喘可能是免疫和炎症反应、神经系统机制以及气道的高反应性相互作用的结果1。

　　

　　

　　哮喘的最严重后果之一便是致命的风险。据2015年全球疾病负担报告，该年全球约有40万人死于哮喘。在中国，哮喘的死亡率为3.6%2。哮喘并非无法治愈的疾病，它主要表现为慢性的气道炎症和过敏反应性疾病，其严重程度有所不同。

　　哮喘的分类包括轻度、中度和重度，以及急性发作时的轻度、中度、重度和危重3。轻度哮喘患者可能会体验到胸闷和呼吸困难等症状，但这些症状通常较轻微，大多数情况下不会严重影响日常生活，只有在较剧烈活动时才会出现胸闷；中度哮喘患者在进行轻微活动时就可能出现较明显的胸闷症状；而重度哮喘患者在发作时会出现突出的胸闷和呼吸困难，即使在休息时也可能感到不适；危重度哮喘患者则表现为显著的胸闷和呼吸困难，可能伴有意识障碍，血气分析可能显示二氧化碳分压显著升高3。

　　尽管大多数哮喘可以通过适当的治疗得到控制，但仍有一部分患者难以达到理想的控制状态，这通常是重度哮喘的情况。

　　重度哮喘会导致致残致死

　　依据2023年全球哮喘防治指南（GINA），重症哮喘定义为即使在大剂量吸入性皮质类固醇（ICS）加长效β2受体激动剂（LABA）的治疗下，哮喘控制仍不理想，或需要依赖这种高剂量治疗以维持症状控制。患者临床上表现为反复发作的喘息和急促呼吸，可能伴随胸闷和咳嗽，且通常有气道的高反应性和变化的气流限制。这些症状显著干扰了患者的日常生活和睡眠质量4。

　　由于长期需要服用口服糖皮质激素（OCS），患者可能会面临包括肥胖、糖尿病、骨质疏松症、白内障和高血压在内的显著药物副作用。此外，对于患者而言，抑郁和焦虑等心理方面的副作用尤其令人担忧。即便是短期使用OCS，也可能引起睡眠障碍，并增加感染、骨折和血栓栓塞的风险4。

　　重症哮喘对患者的家庭、社会和职业生活产生显著影响，限制了他们的职业选择，并对情绪和心理健康产生负面影响。患者常面临可怕且不可预测的病情恶化（急性加重），并常感到孤立和被误解，因为他们的经历与大多数哮喘患者有着明显不同。研究数据表明，高达8%的重度哮喘患者因疾病带来的痛苦而尝试自杀5，这对患者的精神和生活质量造成了极大的负担。

　　嗜酸粒细胞是哮喘重要检测指标

　　哮喘被认为是一种以慢性气道炎症为特征的疾病，其中炎症细胞和细胞因子在疾病的发展过程中起着至关重要的作用。特别是在重度哮喘患者中，与轻到中度哮喘患者相比，他们的血液和气道组织中炎症细胞的水平明显更高，细胞因子的表达也有显著增加4。气道炎症的评估指标包括血液中的嗜酸性粒细胞升高（≥150/μl）、痰中的嗜酸性粒细胞增多（≥2%）、呼出气中一氧化氮（FeNO）水平升高（≥20 ppb）、存在过敏原、口服糖皮质激素（OCS）依赖等3-4。

　　在中国成人重度哮喘的多中心队列研究（C-BIOPRED）中，以诱导痰嗜酸性粒细胞比例作为2型炎症的标志物，发现嗜酸性粒细胞表型在重度哮喘患者中的占比达到了78.6%6-8。据《嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识》指出，嗜酸粒细胞性哮喘（EA）是哮喘中最常见的表型，其特点是诱导痰中EOS增高，支气管黏膜、黏膜下及肺组织中可见EOS浸润7。

　　嗜酸粒细胞型哮喘的临床特征包括血液和痰中嗜酸粒细胞水平增高，频繁的急性发作，对口服糖皮质激素（OCS）的依赖，伴随合并症如慢性鼻窦炎和鼻息肉，较差的肺功能，以及成年起病等症状7。在血常规检查中，嗜酸粒细胞计数是判断哮喘临床表型和评估抗炎治疗效果的重要指标。

　　重要的是，重度嗜酸性粒细胞哮喘在重度哮喘的2型炎症表型中较为常见。许多患有EPD（嗜酸性粒细胞增多症）的患者最初表现为EA，需要进行细致的鉴别诊断7。根据2023年全球哮喘防治指南（GINA）的阶梯治疗方案，针对2型炎症通路的生物靶向治疗，例如抗IL-5/5R、抗IL-4R/13药物和抗IgE等药物，可以有效治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘4。

　　精准靶向生物治疗是重度哮喘未来重要研究方向

　　根据全球哮喘防治创议（GINA）2023年的指南，重度哮喘的治疗目标主要集中在降低疾病的急性发作和死亡率、减少与药物（尤其是口服糖皮质激素，OCS）相关的不良反应风险、减少激素使用，以及实现哮喘症状的有效控制和维持正常的日常活动水平4。

　　在成人重度哮喘的治疗中，GINA 2023建议遵循阶梯式治疗方案的第四级和第五级。第四级治疗建议采用高剂量的吸入性皮质类固醇（ICS）结合福莫特罗。而第五级则建议在评估病人的特定表型后，添加长效抗胆碱能药物（LAMA），并考虑使用高剂量的ICS福莫特罗，可选择性地加用抗IgE、抗IL-5/5R，抗IL-4R等药物4。

　　GINA2023还特别指出，对于血液中嗜酸性粒细胞水平显著升高（≥300/μL）的难治性哮喘患者，在考虑生物疗法之前，应先排除非哮喘相关的病因，如类圆线虫感染。同时，对于嗜酸性粒细胞明显增多（≥1500/μL）的哮喘患者，应注意嗜酸性肉芽肿伴多血管炎的可能性，并避免使用抗IL-4R类药物，因为这类患者未包含在抗IL-4R药物的III期研究中4。

　　从全球范围内重度哮喘患者的发病情况和疾病负担来看，目前对于这一群体的治疗需求仍然很高。生物制剂作为一种新兴治疗手段，通过阻断炎症因子的信号传递通路，在治疗重度哮喘方面显示出了显著的临床价值。随着更多针对此类疾病研发的生物制剂不断涌现，重度哮喘的治疗已经进入了一个以靶向生物疗法为主的新时代，未来，针对重度哮喘的精准治疗将成为一个非常有前景的研究方向。

　　参考文献

　　1. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study.Lancet.18th April, 2018

　　2. 急诊医学.人民卫生出版社, 2015.

　　3. 《支气管哮喘防治指南（2020年版）》

　　4. GINA 2023.

　　5.刘明明,等.中国现代医生,2021,59(29):188-192

　　6. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119(2): 405- 413.

　　7. Shaw DE, Sousa AR, Fowler SJ, et al. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort. Eur Respir J. 2015; 46(5): 1308- 1321.

　　8. Kupczyk M, Dahlen B, Sterk PJ, et al. Stability of phenotypes defined by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Allergy. 2014; 69(9): 1198- 1204.

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