已知的lecanemab副作用主要包括脑肿胀与脑出血，加州大学尔湾分校教授乔舒亚·格瑞尔表示，单抗药物的副作用可能是其对Aβ的消解机制导致的，“大部分患者的脑出血、脑水肿都是无症状的，主流学界认为，这一副作用可以在临床使用中得到控制”。

AD药物实验频繁失败的原因包括动物实验误导、药物未突破血脑屏障、给药剂量不足、受试者规模太小等等。但一大根本性的原因在于，AD的致病原理尚未明确。

用药成本将是AD患病家庭绕不过去的话题。仑卡奈单抗在中国售价为每瓶（200毫克）2508元，年治疗费用约18万元。按卫材美国董事长说法，患者至少需要以每月一次的频率注射两至三年，才可以减少用药次数。

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南方周末记者 海阳 南方周末实习生 张心怡

责任编辑 | 曹海东

中国已经成为全球AD患者最多的国家，但可供患者选择的药物寥寥无几。视觉中国 | 图

中国一千余万阿尔茨海默症患者将迎来崭新疗法。

近日，由跨国药企卫材（Eisai）、渤健（Biogen）联合开发的阿尔茨海默病药物仑卡奈单抗正式获得国家药品监督管理局批准上市，中国也是第三个批准该药物上市的国家。

AD又称老年痴呆症，是一种中枢神经系统退行性疾病，估计全球患者数量达5000万。2023年7月，仑卡奈单抗得到美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准上市。在仑卡奈单抗获批前，FDA已有约20年没有完全批准过一款AD新药。

中国已经成为全球AD患者最多的国家，但可供患者选择的药物寥寥无几，国内仅有6款阿尔茨海默病相关药物。2024年1月18日，卫材中国对南方周末记者表示，仑卡奈单抗预计将于2024年7月至9月在中国正式上市。

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师刘军对南方周末记者表示，临床上对AD患者的用药主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、美金刚，同时会配合心脑血管治疗药物。此外，也会对患者做正向积极的心理引导。

对应的现实是，根据弗若斯特沙利文统计，预计到2030年，中国将有1950万AD患者。随着人口老龄化，这一数字可能还会增加。据南方周末记者了解，包括恒瑞医药、石药集团、先声药业在内，多家国内药企投入AD药物研发，但大多处于早期临床阶段，致病机制不清是药物研发屡屡失败的原因所在。

临床曾曝出死亡病例

此次获批上市前，仑卡奈单抗已经于2023年10月落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，商品名为“乐意保”，定价3328.2元/瓶。患者可以在博鳌乐城内的医疗机构使用该药物，但不能带出。南方周末记者尚未从公开信息渠道查询到患者使用反馈。

仑卡奈单抗的核心成分是lecanemab，这是一种人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，可直接拮抗聚集的淀粉样蛋白（Aβ），从而减少Aβ斑块。Aβ假说认为，由于淀粉样蛋白在脑内过度沉积形成斑块，引发了神经元细胞丢失、血管损伤、神经纤维缠结，最终导致痴呆症状。

仑卡奈单抗的故事可以追溯至上世纪90年代。1999年，瑞典科学家Lars Lannfelt在一个有着AD遗传史的家族中发现了一种独特的淀粉样前体蛋白突变特征，将之命名为“北极突变”。该突变会提高脑内Aβ原纤维的水平，致使其出现有害的堆积。2005年，Lannfelt在小鼠体内发现了一种能够靶向原纤维的抗体。2007年，他正式与卫材公司合作，围绕该抗体开发药物。

在16年里，这条道路几经波折。2021年，与lecanemab原理相似的阿杜卡奴单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）获得FDA加速批准，但该药物的疗效和安全性备受争议，以至于美国医保部门拒绝为其买单。

2022年10月，美国医疗科技媒体STAT披露称，一位参与lecanemab临床试验的男性AD患者去世。受此消息影响，卫材的股价一度跌去11%。当时在给南方周末记者的回应中，卫材方面表示，“所有已知的安全信息都显示，lecanemab不会以任何形式提高死亡几率。”(具体参见南方周末2022年11月23日报道《临床试验曝出死亡病例，阿尔茨海默新药前景几何？》

已知的lecanemab副作用主要包括脑肿胀与脑出血，二者同属淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）。根据该药物的全球大型III期临床试验Clarity，治疗组患者出现脑出血和脑水肿的比例，分别比安慰剂组高出8.3%和10.9%。

加州大学尔湾分校教授乔舒亚·格瑞尔对南方周末记者表示，单抗药物的副作用可能是其对Aβ的消解机制导致的，“大部分患者的脑出血、脑水肿都是无症状的，主流学界认为，这一副作用可以在临床使用中得到控制”。

99.6%临床试验都以失败告终

AD药物的研发之路堪比独木桥。国际阿尔茨海默病协会终身成就获得者Jeffrey Cummings曾统计发现，由美国FDA批准，在2002年至2012年之间开展的413个AD药物临床试验，其中99.6%都以失败告终。

许多失败的药物都出自跨国药企之手。例如，与lecanemab类似的靶向Aβ药物就包括礼来公司的donanemab和solanezumab、罗氏的gantenerumab和crenezumab、辉瑞的bapineuzumab等。其中除了donanemab的3期临床试验于2023年7月宣告成功外，其余皆已黯然落幕。

在Cummings的分析中，AD药物实验频繁失败的原因包括动物试验误导、药物未突破血脑屏障、给药剂量不足、受试者规模太小等等。但一大根本性的原因在于，AD的致病原理尚未明确。

科学家们早在118年前发现阿尔茨海默病的存在时，就注意到了患者大脑表面的黑色斑点。目前占据主流的Aβ假说认为它们是淀粉样蛋白过度沉积所形成的斑块，也是神经元细胞丢失、血管损伤、神经纤维缠结等一系列大脑病变的元凶。而除了Aβ假说外，对于AD源头的猜测还有tau蛋白假说、炎症假说、表观遗传假说、代谢假说、氧化应激假说等。几乎每种假说的跑道上都有药企押注。

但是，这些假说都未得到证实，意味着总有药企在错误的方向上“越努力越失败”。就连最受拥护的Aβ假说也曾遭遇信任危机。2022年7月，一篇论证Aβ*56致病性的奠基性论文被曝存在图片造假。虽然Aβ*56只是淀粉样蛋白的亚型之一，与AD的关联也不及Aβ*42与Aβ*40，但这场风波依然引发了不小的骚动。

国内药企谁能最先跑出来？

在仑卡奈单抗之后，下一个最接近上市的是礼来研发的donanemab。2023年11月14日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，donanemab注射液新药上市申请拟纳入优先审评。

面对千亿级的蓝海市场，国内创新药企也在追赶之中。西南证券2023年12月发布的一份研报统计显示，至少有9款国内背景的AD创新药已经申报开展临床试验。其中进度最快的为通化金马。

2023年9月，通化金马公告称，全资子公司长春华洋高科技有限公司自主研发的琥珀八氢氨吖啶片项目进行了三期临床试验，已完成三期揭盲和主要数据的统计分析，进入新药注册申请资料撰写阶段。公开资料显示，该药物是一种复合靶点的胆碱酯酶抑制剂。

在生物药方面，目前走得最远的是恒瑞医药。2023年3月，恒瑞医药曾宣布抗Aβ单克隆抗体SHR-1707注射液已完成Ib期临床试验的首例患者入组及给药。2023年7月，试验主持者、中国科学技术大学附属第一医院施炯接受媒体采访时表示，SHR-1707临床试验方案设计面向中国人群，得到的将是属于中国人群自己的数据，用药剂量也会更符合中国人体质。

大多数在研AD药物的目标患者群体都是轻中度的AD患者，这也意味着有必要在AD检测端同步发力，达到“早筛查、早治疗”的效果。过去，AD认知功能障碍主要依靠量表来评估，而正式的生物学诊断则需要脑脊液分析或正子断层造影（PET），这两项技术都因价格昂贵或操作不便而难以普及。

2023年7月，阿尔茨海默病协会国际会议公布的AD诊断指南草案中，将血浆中的tau181列为AD核心生物标志物。而在2023年5月，由10位中国神经科学专家执笔的《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)》中也明确提出，“制定全国统一的血液标志物检测操作流程与分界值有重要的实践意义”。

目前，已有生物制剂与医学检验企业提前布局。2022年，金域医学推出外周血Tau181项目，利用超灵敏单分子免疫平台和化学发光平台实现AD早筛。2023年11月，诺维赞宣布，已有3项AD核心生物标志物和神经退行性疾病非特异性生物标志物的检测指标完成试剂开发和内部验证工作，这些检测项目都会使用外周血样本。

在给南方周末记者的回复中，卫材中国表示，随着AD血液诊断的普及，预计2025年后仑卡奈单抗适用的患者规模将进一步增加。

年治疗费用18万，用药成本成不确定因素

可以预见的是，用药成本将是中国AD患病家庭绕不过去的话题。

卫材中国对南方周末记者表示，仑卡奈单抗在中国售价为每瓶（200毫克）2508元，2025年3月底前，预计将有1500名左右的中国患者使用到该药物。

卫材中国总裁冯艳辉表示，仑卡奈单抗的推荐剂量为10毫克每公斤体重，每两周使用一次。具体花费会根据患者体重的不同浮动。“据此测算，一个体重为60千克的患者需要的药量为600毫克，约3瓶药物，单次使用花费约7500元，月治疗费用约为1.5万元，目前的年治疗费用约18万元。”

这一售价在博鳌乐城价格的基础上降了三成左右，但并未与美国市场2.65万美元/年的价格拉开差距。据卫材美国董事长Ivan Cheung表示，患者至少需要以每月一次的频率注射两至三年，才可以减少用药次数。这对于650万名美国AD患者而言，也是不小的开销。

此前，绿谷（上海）医药科技有限公司开发的GV-971通过医保谈判降低了价格。该药物立足于“脑肠轴”假说，通过调节肠道菌群减缓大脑炎症，从而降低Aβ与tau蛋白的累积。2019年，GV-971获国家药监局批准上市，并于2021年进入医保目录。

进入医保前，GV-971每月花费约3580元，是仑卡奈单抗的四分之一。但相比之下，另外两种传统药物盐酸多奈哌齐（Donepezil）与盐酸美金刚（Memantine）的月成本仅约400元和800元。这一价格落差，加上对疗效的不确定性，使得许多患者浅尝GV-971之后便不再购买。“要吃9个月才见效，很多人吃了三四盒觉得没效果就不吃了。”一位绿谷医药代表对南方周末记者解释。

需要注意的是，阿尔茨海默病已经为患者家庭带来沉重经济负担。2017年，首都医科大学宣武医院贾建平团队在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊发表一份涉及3098名AD患者的研究，结果发现每人每年的疾病相关花费达1.91万美元，其中大部分用于门诊、住院、看护，而非用药。

在这种背景下，患者有无余力购买仑卡奈单抗等昂贵AD药物仍未可知。