2021年，呼吸病学领域取得众多重要进展。《NEJM医学前沿》邀请呼吸疾病国家重点实验室、广州医科大学附属第一医院钟南山院士和何建行教授团队梳理了2021年呼吸病学临床研究重大进展、待解决问题和在研试验。

　　《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。与过去三年一样，我们将陆续推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。

　　关伟杰，苏金，何建行*，钟南山*

　　呼吸疾病国家重点实验室；呼吸疾病国家临床研究中心；国家呼吸中心；广州医科大学附属第一医院；广州医科大学

　　*通讯作者

　　呼吸道是肺与外界环境相连的重要场所，事实上呼吸疾病一直是威胁人类健康的重要疾病。目前新冠疫情仍在全球范围内施虐，新发变异株（特别是delta、omicron株）给不少国家和地区的防控工作带来强大冲击。新冠疫情的暴发大大提高了全球公众对呼吸疾病防控的重视程度。同时，针对新冠疫情以外的呼吸道疾病防治工作快速发展也为疫情防控提供了重要的指导思想基础。

　　2021年，全球呼吸界在哮喘的个体化治疗、慢阻肺与支气管扩张症发病机制、社区获得性肺炎治疗、肺癌的外科治疗策略、间质性肺疾病相关的肺动脉高压治疗以及急性低氧性呼吸衰竭的氧气吸入治疗目标设定等方面取得了重要进展，现归纳如下。

　　1. 拮抗上游炎症通路：开启重症哮喘患者个体化治疗的新时代

　　尽管仅占哮喘人群的3%，但重症哮喘患者给患者个人与社会均带来重大的负担。一直以来，重症哮喘的临床管理依赖于中高剂量的皮质激素维持治疗，然而部分患者仍无法实现哮喘控制（出现频繁急性加重），长期应用皮质激素容易带来骨质疏松、血糖增高、肺部感染等不良反应。

　　自21世纪初，生物制剂进入了临床应用并推动了重症哮喘患者的个体化治疗。例如，早期研究证实了美泊利珠单抗[1]、奥马珠单抗[2]、度普利尤单抗[3]对2型重症哮喘患者的疗效，其对象主要是成人哮喘患者。最新公布的一项3期多中心临床试验发现每2周皮下注射度普利尤单抗（体重小于30 kg者剂量为100 mg；体重大于30 kg者剂量为200 mg）显著减少了6~11岁患儿的哮喘急性加重频率、改善了第一秒用力肺活量以及哮喘生活质量；其对于基线时外周血嗜酸性粒细胞计数较高的患者疗效也非常显著[4]。这些发现进一步拓宽了重症哮喘个体化治疗的目标人群范围，为重症哮喘患者的临床管理带来了减少皮质激素依赖、全面提升生活质量的希望。

　　嗜酸性粒细胞在介导重症哮喘发病中起重要作用。前期研究已经初步发现趋化因子受体CCR1有效激活哮喘的炎症反应，然而一直缺乏特异治疗手段，其在很大程度上是由于学界对其分子构象特征的认知受限。最近的研究结合冷冻电镜技术，发现了CCR1及其配体（细胞跨膜信号转导受体）在哮喘发病中起着关键作用[5]：在正构结合口袋底部的Tyr291侧链突变后（Tyr突变成Ala），CCL15这种GPCR受体的偏向性信号转导特性几乎完全消失，这从新角度解释了哮喘炎症的发展机制，也为寻求新型针对性的靶向药物、改善增加哮喘控制指明了方向。

　　既往的生物制剂主要针对单一的生物标志物（例如IgE、IL-4、IL-5），但重症哮喘患者的临床异质性提示单纯针对某一信号转导通路的治疗难以完全实现哮喘控制。IL-23信号通路受2型与17型气道炎症细胞共同调控；基于此，一项2a期多中心临床试验探讨了抑制IL-23信号转导的治疗药物risankizumab对哮喘急性加重的影响[6]。尽管痰液转录组检测分析证实了risankizumab显著抑制自然杀伤细胞、Th1与Th17细胞毒性T细胞因子的活化水平，但临床试验结果提示risankizumab并不能有效延长至首次哮喘急性加重的时长，risankizumab组哮喘急性加重频率也较对照组更高。鉴于基础实验与临床试验发现的差异，呼吸学界需重新审视IL-23在重症哮喘发病中的作用。

　　现有的生物制剂治疗主要针对下游生物标志物，若能挖掘出拮抗气道炎症上游标志物或者气道上皮损伤标志物的干预手段，则有可能实现更好的哮喘控制。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是介导哮喘患者气道炎症反应的重要气道上皮警报素（alarmin），tezepelumab是TSLP的特异性抑制剂。一项3期多中心临床试验纳入1061名重症未控制哮喘患者，结果发现为期52周的tezepelumab（210 mg，每4周一次皮下注射）治疗显著降低了哮喘急性加重频率、改善哮喘患者的舒张试验前第一秒用力肺活量与生活质量[7]。关键的是，该治疗效应在低度2型炎症（常没有特应性、血清IgE滴度较低、呼出气一氧化氮浓度较低）的哮喘患者中也十分显著，这一结果显著有别于既往主要针对高度2型气道炎症的生物制剂治疗效果（参见《NEJM | tezepelumab治疗未受控制重症哮喘获得3期试验证据》）。

　　IL-33是警报素作用信号转导通路作用的重要生物标志物，拮抗IL-33信号转导可能有助于减少下游炎症因子的表达水平（参见《NEJM：抗IL-33单抗为2型重症哮喘治疗增添新选择|王长征点评》）。一项2期临床试验发现为期12周的itepekimab（300 mg，每2周一次皮下注射）显著减少哮喘患者急性加重的风险、改善支气管舒张试验前第一秒用力肺活量[8]。有趣的是，度普利尤单抗单独用药的治疗效应与itepekimab相似，但两者联用则没有任何协同效应。

　　上述2项最新临床试验结果将有助于拓展干预哮喘患者上游气道炎症通路标志物的新型治疗方向；针对上游炎症通路的治疗不但从理念上实现了对重症哮喘患者管理的突破，而且将大大改善非2型气道炎症主导的哮喘患者（其既往一直缺乏有效治疗手段）。

　　2. 下气道菌群群落结构：解释慢阻肺患者炎症类型转变与吸入激素疗效的“密钥”

　　在我国，慢阻肺是最常见的慢性气道炎症性疾病，全国20岁或以上人群的总体患病率约为8.6% [9]，其社会经济负担巨大。明确慢阻肺的发病机制可能为临床治疗策略制定提供新思路。慢阻肺患者可以表现出不同的炎症类型[10]，其与患者的临床表现、疾病发展轨迹、治疗效果均密切相关。然而一直以来其机制不甚明确。2014年Lancet杂志刊登的综述指出气道菌群失调可能通过代谢物、炎症因子介导宿主的炎症反应[11]。事实上，不依赖培养的测序技术证实正常人的肺脏并非无菌，而且在以慢阻肺为代表的慢性气道炎症性疾病患者中菌群失调程度更为显著，其与患者的疾病严重程度、临床预后密切相关[12]。

　　为了验证气道菌群介导临床类型与临床预后关联的科学假说，一项中英联合团队发起的大样本研究纳入了来自BEAT-COPD、COPDMAP、AERIS三大研究队列的慢阻肺患者[13]，结果发现慢阻肺患者气道菌群表现出显著的异质性。此外，多数患者气道菌群以流感嗜血杆菌为主导，菌群结构相对稳定，痰液TNF-α、IL-1β表达水平显著上调；以其它细菌为主导的患者痰液IL-17A表达水平显著上调但细菌谱在不同临床状态（例如急性加重）变迁更显著。有趣的是，当弯曲杆菌属与颗粒链菌属占气道菌群的主导，则患者更倾向于从中性粒细胞性气道炎症向嗜酸性粒细胞炎症转化。

　　该队列研究的临床意义在于，慢阻肺患者的气道炎症类型（如嗜酸性粒细胞性炎症）与气道菌群失调程度与特征密切相关，菌群与宿主的相互作用介导了慢阻肺的发展过程，因此针对菌群失调的治疗将有可能改变患者的气道炎症类型。

　　在临床实践中，既往针对慢阻肺的治疗以吸入皮质激素/长效β受体激动剂为主，给慢阻肺患者带来一定的获益，但长期应用该复方制剂是否可能通过改变气道菌群结构而对慢阻肺患者的临床疗效产生影响尚不得而知。一项加拿大、日本与韩国联合攻关项目[14]通过观察为期12个月的布地奈德/福莫特罗（每天2次，每次400/12 μg）、氟替卡松/沙美特罗（每天2次，每次250/50 μg）、福莫特罗（每天2次，每次12 μg），发现氟替卡松/沙美特罗、福莫特罗组患者在治疗后的气道菌群α多样性发生显著改变；与包括布地奈德的治疗组相比较，氟替卡松组在治疗后的菌群结构发生更为显著的变化。尽管样本量较小（平均每组21例），上述研究发现包括氟替卡松配方的吸入皮质激素/长效β受体激动剂显著降低慢阻肺患者的α多样性程度并引起可观数量细菌菌属的相对丰度改变，这在一定程度上能解释为何长期应用吸入皮质激素/长效β受体激动剂后慢阻肺患者容易出现肺部感染（特别是肺炎）。

　　3. 气道菌群失调与中性粒细胞细胞外诱捕网：解释支气管扩张症进展的关键生物标志物

　　支气管扩张症（简称支扩）是一种以不完全可逆的病理性支气管扩张为特征的结构性肺病，气道炎症、感染、结构破坏贯穿了支扩的发生、发展过程。支气管结构的破坏意味着下气道的微环境发生改变，这可能与机会致病菌的定植与感染密切相关。基于16sRNA测序，既往已有研究证实了下气道的细菌菌群失调程度与支扩的严重程度密切关联[15,16]，受研究观察时长较短、样本量较小等研究设计局限性影响，细菌菌群失调程度和支扩患者急性加重风险、长期预后结局（包括全因死亡率）的关联尚不甚明确。

　　英国研究者发起了一项长期随访研究（共纳入281例支扩患者，49例加入长期随访）[17]，结果显示支扩患者在临床稳定期与急性加重期中变形菌门以及厚壁菌门均为主导菌群，以假单胞菌属以及肠杆菌属为主导的患者急性加重更为频繁，以假单胞菌属为主导的气道菌群与更高的病死率、更频繁的急性加重密切相关。因此，细菌菌群结构失调程度（特别是假单胞菌属的扩增）均与支扩患者的长期预后有关，这提示气道菌群特征可能是支扩患者的新型生物学标志物。基于气道菌群失调特征的临床评价可能将有助于识别出临床预后更差的支扩患者。

　　除了气道菌群失调外，气道炎症与宿主防御的相互关系是介导支扩进展的重要因素，但一直鲜有研究揭示其对评价支扩患者的临床特征与预后的价值。中性粒细胞性炎症是支扩患者常见的气道炎症类型[18]，然而临床上一直缺乏干预手段。针对入侵机会致病菌，中性粒细胞通过释放中性粒细胞弹性酶以及细胞外诱捕网、细胞吞噬、促进氧化应激等途径而执行宿主防御功能。细胞外诱捕网是近年来发现的细胞防御重要方式之一，早期研究已经证实了病原体（例如铜绿假单胞菌）感染能诱发中性粒细胞形成细胞外诱捕网，其携带的大量妊娠带蛋白具有显著的T细胞功能抑制作用[19]。然而该研究尚未能揭示细胞外诱捕网表达水平与支扩患者临床预后的关联；此外，单纯基于免疫荧光染色等常规实验室手段难以准确评价细胞外诱捕网的表达水平。

　　为此，一项由英国团队牵头的全球多中心研究利用液体质谱仪发现了支扩患者的痰液中包含了大量与细胞外诱捕网相关的蛋白质，其水平与支扩疾病严重程度、生活质量、随访期间急性加重风险、病死率密切相关[20]；应用抗生素治疗急性加重期后，支扩患者痰液中细胞外诱捕网表达水平显著下降；而铜绿假单胞菌感染的支扩患者在经过抗生素治疗后痰液中细胞外诱捕网相关蛋白的表达谱改变不甚明显。

　　更为难能可贵的是，既往临床上应用大环内酯类已被证实能显著减少支扩患者急性加重频率、改善生活质量[21,22]，但这些多中心临床试验结果一直缺乏机制学解释。上述团队通过对比为期12个月大环内酯类与对照治疗支扩患者痰液中细胞外诱捕网表达水平，发现大环内酯类显著下调细胞外诱捕网的表达，从而证实了中性粒细胞炎症在介导支扩发展中的关键作用，以及明确了大环内酯类维持治疗对于抑制中性粒细胞性炎症、改善支扩患者临床预后的价值。

　　4. 缩短抗生素治疗时程与口服皮质激素：缩短社区获得性肺炎患者住院时长的新策略

　　社区获得性肺炎是全球范围内的常见病、多发病。其中，年龄、基础疾病、免疫功能障碍与社区获得性肺炎的发生率密切相关。据不完全统计，社区获得性肺炎患者在出院后1年内的病死概率高达33% [23]。到目前为止，仍有相当比例的社区获得性肺炎患者在确诊后需要住院治疗；尽管传统的指南推荐的治疗时间一般为7~14天，但长时间住院将大大增加患者的医院获得性感染风险。因此，如何在不影响抗生素疗效的前提下尽可能缩短住院时长将有助于改善社区获得性肺炎患者的临床预后。

　　一个由法国学者牵头的多中心合作组提出了最大限度缩短社区获得性肺炎患者抗生素治疗时程的方案——经过为期3天的抗生素治疗后，如果患者临床症状恢复至稳定期基线水平而且稳定，将可以停止接受额外5天的抗生素治疗。这一方案是否能够在现实中与经典治疗方案等效？为了回答这一科学问题，该团队组织了一项大型多中心临床试验，干预组患者在接受β内酰胺酶抑制剂治疗3天后口服安慰剂5天，而常规治疗组则在在接受β内酰胺酶抑制剂治疗3天后口服阿莫西林克拉维酸钾片（1 g/125 mg，每天三次）5天[24]。结果发现在随机化后第15天，意向治疗人群中的干预组共有77%的患者而常规治疗组有68%的患者实现临床治愈（两组间差异落在在10%的非劣效范围内），两组的不良事件（主要包括消化道不适）发生率相似。在随机化后第30天，干预组仅有2%患者而常规治疗组仅有1%的患者病死。这一大型临床试验的结果为大大缩短社区获得性肺炎患者的常规抗生素治疗时程、减少医院获得性感染，同时不影响治疗效果提供了重要的临床依据。

　　前文提到，缩短住院时长是社区获得性肺炎患者治疗的重要目标。既往已有研究证实在实施敏感抗生素治疗的前提下，使用适当剂量的皮质激素静脉注射能减轻社区获得性肺炎患者的炎症反应，缩短住院时长[25,26]。然而口服激素是否也有助于缩短住院时长？

　　由荷兰学者牵头的一项多中心临床试验对比了为期4天的口服6 mg地塞米松治疗与安慰剂治疗获得性肺炎患者的疗效与安全性[27]。该研究发现，地塞米松治疗组患者的平均住院时长较安慰剂组显著缩短（4.5天 vs. 5.0天；P=0.033），而且这一结论不受患者的肺炎严重程度影响。地塞米松治疗组患者入住ICU的比率显著低于安慰剂组患者（3% vs. 7%；P=0.030）。然而，地塞米松治疗组患者在出院后再次住院的风险更高（10% vs. 5%；P=0.051）、发生高血糖的风险也更高（7% vs. 1%；P=0.001）。

　　尽管上述临床试验证实了口服激素确实能缩短获得性肺炎患者的住院时长，但这以再次住院与高血糖的风险增高作为代价。这一效应是否与研究者选用了长效皮质激素有关？目前尚无充分证据证实选择短效皮质激素（例如口服泼尼松龙）的疗效与安全性，因此如何平衡抗炎与缩短住院时长的疗效以及不良事件将是今后临床干预的研究重点。

　　5. 放疗后外科治疗：恶性胸膜间皮瘤的创新发展

　　恶性胸膜间皮瘤是高度恶性的胸部肿瘤，患者的临床预后较差，而且治疗手段有限。既往临床试验已经证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合治疗作为一线干预手段能显著延长恶性胸膜间皮瘤患者的生存时长（中位数，18.1个月 vs. 14.1个月；P=0.002）以及提升2年总生存率（41% vs. 27%）[28]，然而非药物治疗手段（例如在放疗后实施外科手术切除）对恶性胸膜间皮瘤的干预效果仍不得而知。

　　针对经病理学检查确诊、可切除病灶、未经治疗的T1-3N0M0期患者，加拿大研究者牵头开展了一项多中心研究，旨在观察25 Gy放疗5天+针对单侧胸壁高危区域5 Gy放疗+1周内进行胸膜外肺叶切除术的可行性与安全性[29]。结果在术后30天内有接近一半的患者出现3~4级不良事件，只有1例患者在30天内病死；随访5年内远处转移率为63%。因此，该治疗方案可能适用于符合上述指征的恶性胸膜间皮瘤患者，但是目前尚无法逾越的难关是如何尽可能减少不良事件的发生率以及减轻其严重程度。

　　6. 羟脯氨酸检测：间质肺临床前评价的优化和治疗新策略

　　实验模型对理解人类疾病的机制和评估药物疗效至关重要。小鼠气管滴注博来霉素模型与特发性间质性肺纤维化患者的肺部病理特征最接近，因此是间质性肺病领域常用的动物模型。但是关于该模型科研界长期以来最大的争议是：肺纤维化损伤是否可逆[30]。早期有研究在小鼠中观察到的“纤维化存在自限性反应”[31]；但也有其他研究声称“博来霉素诱导的小鼠肺纤维化永远无法恢复”[32,33]。纤维化评价的“金标准”——生化法测定肺组织中羟脯氨酸含量是支持这些矛盾结论的最重要方法学[34]。

　　近期的一项研究平息了该争议[35]，其率先应用了多种新型技术方法对肺纤维化经典动物模型进行了长达16周的多维度评价，包括基于micro-CT影像的肺部通气功能分析、探查纤维化进程中胶原分子降解事件的免疫荧光染色、抗羟脯氨酸抗体探查胶原分子的定位信息。该研究发现，虽然在整体功能学和肺组织病理学层面，胶原合成在最初的4周内达到高峰后转变为胶原降解，肺通气功能也得到缓解，然而富含羟脯氨酸的胶原降解片段因无法被完全清除和代谢，残留在胞内形成的“羟脯氨酸印记”可误导经典生化法测定羟脯氨酸总含量的数据，使其与其他纤维化评估参数的变化产生矛盾。因此，科研和产业界要谨慎应用生化法测定羟脯氨酸含量这一指标来评价肺纤维化的严重程度，特别是研究纤维化自愈机制或评估促修复疗效。

　　图1. 富含羟脯氨酸的胶原降解过程对解释特发性间质性肺疾病发病机制的意义

　　7. 曲前列环素：间质性肺疾病相关的肺动脉高压治疗新策略

　　间质性肺疾病是肺动脉高压的重要病因[36]，这类患者的肺动脉高压较为顽固，患者的临床预后较差。然而，间质性肺疾病相关的肺动脉高压尚无已获得药监局批准上市的治疗手段。

　　为了改变这一现状，一项由美国研究者牵头的多中心临床试验旨在探讨为期16周的曲前列环素雾化吸入（72 μg，共12吸）对间质性肺疾病相关肺动脉高压的疗效与安全性[37]。结果发现曲前列环素显著增加了患者的6分钟步行距离（治疗组较安慰剂组增加平均31.12米；95% CI，16.85~45.39米），并显著下调N末端B型利钠肽前体表达水平（降幅，15%；安慰剂组增加了46%）；曲前列环素组患者的临床恶化率显著低于安慰剂组（22.7% vs. 33.1%；P=0.004）。

　　基于这一临床试验的成功，事后分析还进一步发现曲前列环素治疗能够显著降低患者出现疾病进展（6分钟步行距离较基线水平下降至少15%、间质性肺疾病急性加重、因心肺疾病加重而住院、需要接受肺移植、用力肺活量下降至少10%、病死）的风险（55% vs. 67%；P=0.018），上述定义疾病进展的各元素发生率均在曲前列环素组中更低[38]。另外一项事后分析发现，曲前列环素治疗第8、16周相对于安慰剂治疗改善用力肺活量平均分别为28.5 ml、44.4 ml，而用力肺活量占预计值百分比的相应改善幅度均为1.8%；亚组分析提示在治疗第16周时特发性间质性肺疾病患者的治疗获益更为显著[39]。

　　这些系列研究提示，曲前列环素雾化吸入有助于改善间质性肺疾病相关的肺动脉高压的临床预后，而且随着治疗时长的延长，临床疗效可能更佳。然而，受临床试验观察时长的限制，目前尚不清楚曲前列环素干预的远期效果；肺动脉压力下降程度（受检查的有创性影响，该临床试验仅在基线期开展评估）与临床获益的相关性也有待进一步研究。

　　8. 下调目标氧合水平：未能达到降低急性低氧性呼吸衰竭患者病死率的目标

　　氧气吸入治疗是急性低氧性呼吸衰竭患者的重要干预手段，但是学界关于吸氧治疗的最佳目标尚存大量争议。是否可能通过下调氧合目标，从而降低入住ICU的急性低氧性呼吸衰竭患者病死率？

　　为了解决这一临床上争议不断的问题，一项由瑞士、荷兰、冰岛研究者发起的多中心临床试验[40]纳入2928例入住ICU 12小时以内、确诊急性低氧性呼吸衰竭、在开放性系统中吸入至少10升/分氧气、氧气浓度至少达50%的患者。其中，低氧合组的氧合目标为动脉血氧分压至少60 mmHg，而高氧合组的目标为动脉血氧分压至少90 mmHg。结果显示，低氧合组患者病死率与高氧合组无显著差异（42.9% vs. 42.4%），而且在干预后第90天，两组无需基本生命支持的患者存活率以及出院后无需基本生命支持的患者比例均无显著差异；两组之间出现休克、心肌梗死、缺血性卒中、肠道缺血事件的概率也无显著性差异。

　　这一临床试验提示氧合程度可能并不是影响入住ICU的急性低氧性呼吸衰竭患者病死率的关键因素，下调氧合目标并不能给患者带来实际的远期临床获益。

　　展望未来：呼吸界致力的重点研究目标

　　迄今为止，相当一部分引起全球范围大暴发的传染性疾病是通过呼吸道进行传播。呼吸作为最基本的生理过程，与人体健康密切关联。打好慢性呼吸道疾病防控的战役将为应对今后突如其来的疫情奠定重要的理论与实践基础；将抗疫过程中吸取的经验应用到日常的慢性呼吸系统疾病防控中也将为临床实践提供很多新思路。因此，如何做到有效的平战结合、有条不紊是呼吸界需要不断思考与实践的关键。

　　慢性呼吸道炎症性疾病主要包括哮喘、慢阻肺、支扩，其疾病负担重大但治疗手段较为有限。在很大程度上，呼吸学界对于这些慢性呼吸道炎症性疾病的病理生理学机制的认知迫切需要取得突破，近年来多组学技术的快速发展为实现上述目标提供了重要手段。对于慢性呼吸道炎症疾病，应该将战略重点放在早发现、早诊断、早干预上，本领域研究与高血压、糖尿病早诊早治的战略相比还显落后。

　　不仅在支扩患者中，哮喘与慢阻肺患者的气道内很可能也存在反复的病原体感染、气道炎症反应放大、黏液纤毛清除功能障碍、气道结构破坏这一恶性循环的过程。单一元素很难完全有效解释慢性呼吸道炎症性疾病的发生、发展。多组学分析将为临床上还原从病原体（或过敏原），到代谢物、宿主基因调控、气道炎症反应、气道结构破坏这一完整链条的线索，从而揭示更多的新知。

　　2021年发表的关于慢阻肺、支扩的气道微生态失衡研究已经初步揭示了下气道的微生态特征与疾病严重程度、药物治疗反应的密切关联，这为临床上干预微生态失衡从而延缓疾病进展提供了新思路。哮喘的个体化药物治疗一直是业界关注的要点，但长期以来各大药企研发的手段主要针对2型气道炎症为主的重症哮喘，往往忽略了非2型气道炎症为主的患者。研发更多针对上游的炎症通路干预手段将为临床上更好实行个体化治疗、解决为数众多的包括非2型气道炎症增高的哮喘患者的治疗选药难关奠定基础。

　　其它的呼吸道疾病防控研究仍有不少亟待解决的问题。例如，皮质激素对社区获得性肺炎患者的临床获益尽管较为显著，但目前仍缺乏更好平衡不良事件的治疗管理策略；面对短期抗生素与常规抗生素治疗等效、口服皮质激素缩短住院时程的最新发现，临床上是否可能在合理应用敏感抗生素的前提下应用更为短效、短期的口服皮质激素，从而实现上述平衡疗效与安全性的目标？哪一类患者最可能实现这一目标？

　　其次，肺癌的化疗以及靶向治疗取得了不少新进展，但不同的外科术式联合化疗以及靶向治疗对可切除病灶的肺癌患者远期预后影响仍鲜有报道。

　　再者，肺动脉高压的治疗手段仍较为匮乏，尽管目前的研究实现了给药简便、长期给药维持疗效的目标，但治疗本身对降低肺动脉压力的效应值以及改善临床终点对应的肺动脉压力下降阈值仍不甚明确。现有治疗主要侧重于评价6分钟步行距离等患者活动功能，对预防疾病恶化也有一定功效，但至少一半的患者在用药的前提下经过16周后仍出现病情恶化，后续的治疗管理尚存在诸多挑战；如何早期识别病情快速恶化的患者从而实施更加积极的治疗干预成为重要的临床话题。

　　最后，急性低氧性呼吸衰竭患者的氧气吸入治疗最佳临床管理策略暂未明确，鉴于现有临床试验暂未挖掘出明确降低患者病死率的干预目标，今后仍需积极探索其它干预措施的有效性。

　　作者介绍

　　钟南山，呼吸疾病国家临床医学研究中心主任，973首席科学家，中国工程院院士，中华医学会前会长、顾问。爱丁堡大学荣誉教授，伯明翰大学科学博士、英国皇家内科学会高级会员（爱丁堡、伦敦），首届“港大百周年杰出学者”。我国支气管哮喘、慢性咳嗽、COPD、重大呼吸道传染性疾病防治的领军人物。先后主持国家973、863、“十五”、“十一五”、“十二五”科技攻关、国家自然科学基金重大项目、WHO/GOLD委员会全球协作课题等重大课题十余项。在国际学术期刊上发表SCI论文多篇，其中包括NEJM、Lancet、Nature Medicine、Am J Respir Crit Care Med等呼吸疾病研究领域国际权威刊物；出版《哮喘：从基础到临床》、《内科学》（全国统编教材）、《呼吸病学》等专著20余部；获得发明专利近40余项，实用新型30余项。获得包括国家创新团队奖、国家科技进步二等奖、教育部科学技术进步奖一等奖等奖励30余项；获得共和国勋章、中华医学会杰出呼吸学术贡献奖、终身呼吸成就奖、全国白求恩奖章、吴阶平医学奖、中国工程院光华科技成就奖等荣誉奖励十余项。

　　何建行，广州呼吸健康研究院院长，呼吸疾病国家临床医学研究中心副主任，广州医科大学附属第一医院胸外科、肿瘤科主任，国务院特殊津贴专家、中央保健委员、卫生部有突出贡献中青年专家，美国及英国外科学院Fellow（FACS, FRCS），广东省医学会胸外科分会首届主任委员，J Thorac Dis执行主编，Ann Tranl Med主编。中国微创伤胸外科的奠基人和指南制定者之一，国内第一个提出并实现了无管胸外科手术，革命性地将部分胸外科手术进化为日间手术。在NEJM、Lancet，JAMA，BMJ，Nat Med等国际顶尖期刊发表SCI论文250余篇，总IF 1300+，被引3600余次；获国家科技进步二等奖1项、省部级科技奖一等奖3项。

　　关伟杰，广州医科大学研究员，博士生导师，青年珠江学者，广州呼吸健康研究院院长助理，呼吸疾病国家重点实验室主要研究者。作为通讯、第一、共同第一作者在New Engl J Med、Lancet、Lancet Respir Med、Lancet Oncol、JAMA Intern Med等杂志上发表100余篇SCI文章。主持两项全国多中心临床试验，国自然面上基金，一项国家科技部新药创制重大专项项目，担任WHO全球多国协作重大课题子课题负责人；获2018年Eur Respir J最佳同行评审奖、爱思唯尔“中国高被引用学者”、“第一届钟南山青年科技创新奖”与“第一届中国中青年呼吸精英-学术成绩”称号、2016年及2020年中华医学会呼吸分会高影响力论文奖；担任Eur Respir J等杂志编委或副主编；担任中国支气管扩张临床诊治与研究联盟副主席，2020年第四届、2022年第五届全球支扩与非结核分枝杆菌大会组委会委员。担任The Lancet等杂志的审稿人。

　　苏金，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室肺纤维化方向课题负责人，肺纤维化学组副组长，教授，博士生导师，广州市高层次人才青年后备人才。近年，作为通讯作者在EurRespir J、Acta Pharmaceutica Sinica B、J Pathol、Mol Ther、J Med Chem、ERJ Open Research等国际权威期刊共发表SCI论文10多篇；申请多项肺纤维化相关的发明专利，授权2项。先后主持3项国家自然科学基金，参与2项973课题和1项国家自然科学基金重大项目。

　　参考文献

　　1. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-984.

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