病例简介

　　患者男性，65岁，住院日期：2020年10月14日

　　主诉：确诊小细胞肺癌5月，胸闷气促加重1月。

　　现病史：患者2020年4月出现胸闷气促，5月在外院行胸部CT扫描提示“左肺占位伴胸腔积液”。予以胸腔闭式引流后，经支气管镜黏膜活检，病理提示为（左总支粘膜）恶性肿瘤，结合免疫组化结果，符合“小细胞肺癌”。

　　经完善全身评估，确诊为：

　　左肺小细胞肺癌广泛期（cTxN3M1a胸膜）

　　2型糖尿病。

　　遂以依托泊苷+奈达铂化疗3次。患者自2020年9月上旬开始出现胸闷气促逐渐加重，2020年9月22日复查胸部CT提示左肺中央型肺癌伴左下肺不张，两侧肺门、纵膈、左侧胸膜下及胃小网膜多发淋巴结转移，左侧胸腔积液，右肺上叶肺气肿改变，右肺下叶炎症。急诊ICU予以控制感染、平喘、化痰、控制血糖、控制心率（比索洛尔、胺碘酮）及对症止咳、护胃等治疗。患者胸闷气急仍呈加重趋势。为进步一诊治收入我院，急诊拟“肺癌”收治入院。

　　患者本次患病以来，饮食、睡眠欠佳，近期不能平卧，两便尚正常，体重半年内下降约15 kg。

　　既往史：患者诊断2型糖尿病病史4月，二甲双胍规律控制血糖，监测血糖不详；诊断心律失常1月（具体不详），目前维持比索洛尔、胺碘酮治疗中，时有胸痛和心悸。否认高血压病、慢阻肺、脑梗及胃炎胃溃疡等慢性疾病史。

　　个人史：吸烟近50年，约20支/日；嗜酒：每日饮酒约300 ml白酒，戒烟酒4月。

　　体格检查：神清，气促，轮椅推入。不吸氧脉氧83%，精神欠佳、对答欠流利、声音嘶哑、口唇紫绀、气管居中。左肺叩浊音，左肺呼吸音消失、语音传导减弱；右肺叩诊呈清音，右肺呼吸音粗、语音传导减弱，可闻及呼气相哮鸣音，未闻及明显湿性啰音。

　　辅助检查：2020年10月14日血气分析（吸氧4 L/min)：PH值7.479，二氧化碳分压63.3 mmHg，氧分压154.9 mmHg；

　　2020年10月14日血常规：白细胞计数8.65×109/L,，中性粒细胞绝对数6.28×109/L，红细胞计数3.07×1012/L,血红蛋白测定92.0 g/L，血小板计数393×109/L，C反应蛋白86.67 mg/L；

　　2020年10月14日肝肾功能电解质：天门冬氨酸氨基转移酶：33.30 U/L，丙氨酸氨基转移酶：35.00 U/L，总胆红素3.60 μmol/L,，非结合胆红素1.70 μmol/L，总蛋白63.40 g/L,白蛋白33.46 g/L,肌酐40.90 μmol/L，尿素2.70 mmol/L；

　　2020年10月15日肿瘤标志物：癌胚抗原：5.14 ng/ml，糖类抗原15-3：25.90 U/ml，糖类抗原125：81.60 U/ml，细胞角蛋白19片段：7.44 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶：128 ng/ml，胃泌素释放胎前体：4860 pg/ml，甲胎蛋白、糖类抗原19-9、糖类抗原72-4、总前列腺特异抗原及鳞状上皮细胞癌抗原正常。

　　2020.10.14胸部高分辨率CT（HRCT）:

　　气管及支气管周围淋巴结肿大导致气道狭窄、左肺不张、右侧胸腔积液

　　主任查房：Q＆A

　　Q1：患者晚期肺癌诊断明确，不能平卧，需高卧位，每天24小时吸氧，体力状况评分（PS评分）4分。精神状态很差、纳差、情绪低落，根据指南推荐意见，只能行最佳支持治疗。患者肺癌病情进展很快，如果行最佳支持治疗，可以预期患者生命很快会走到尽头。那么，作为一名呼吸科医生我们能做些什么？

　　答：患者长期吸烟，胸部CT见右肺纹理稀疏、肺气肿，血气分析提示Ⅱ型呼吸衰竭而非I型呼吸衰竭，听诊右肺可及哮鸣音。这些信息提示患者慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）和Ⅱ型呼吸衰竭，所以我们在给患者氧疗、抗感染、抗炎、平喘和化痰的同时，给予患者无创通气。

　　Q2：患者经氧疗、抗感染、抗炎、平喘、化痰及无创通气后气促好转，II型呼吸衰竭得以纠正，至此，患者终于可以平卧，患者肺功能还有改善的空间吗？

　　答：有，患者还有胸腔积液，虽然右侧胸腔积液量不多。一般情况下，胸腔积液量少不宜定位，无法进行胸腔穿刺。但是，随着介入超声的发展，目前可以在B超实时引导下进行胸腔置管，因此我们经氧气包给患者吸氧的情况下，护送患者来到介入超声科，在B超实时引导下给患者进行了胸腔置管，共引流出胸腔积液约350 ml，患者呼吸困难进一步改善，偶尔能下床活动。胸腔引流管见下图红色箭头标识。

　　B超实施引导下行胸腔置管（红色箭头）

　　Q3：患者经过无创通气及胸腔置管引流后，病情改善。那么，患者肺功能还有进一步改善的空间吗？

　　答：仔细研究患者序列CT后我们判断左侧肺不张出现时间约1个月，而且有气管中下段及右中间段支气管狭窄。我们评估后认为，患者可以通过呼吸介入治疗进一步改善肺功能。因此，我们在全麻下经电切及电凝治疗打通患者左主支气管及左肺上叶，在气管中下段及右主支气管置入李氏金属非覆膜支架（气管置入16×50×0.22 mm金属支架、右主支气管置入12×30×0.22 mm金属支架)，治疗后患者肺功能进一步改善，不吸氧脉氧达93%。白天卧床时间约50%，PS评分升高至2分。

　　2019年10月26日胸部HRCT

　　内镜下治疗后气管及右侧支气管较前通畅，左上肺复张

　　支气管镜下高频电凝术是一种通过支气管镜引导，以高频电凝及电切的方式，治疗气管、支气管内肿瘤、狭窄或出血等病变的方法，禁忌症为装有心脏起搏器者、管外型肿瘤者或不能耐受常规支气管镜检查者，主要并发症为出血、气道壁损伤、瘢痕狭窄、软化及穿孔、纵膈气肿、气胸、气道内失火、气道烧伤及电极接触皮肤部位的灼伤等。治疗过程中需将吸入氧浓度控制在50%以下。

　　Q4：左主支气管及左上叶经内镜下热消融治疗后通畅，如果没有后续的治疗，结合患者之前病情进展迅速，患者左主支气管及左上叶极有可能很快会再次闭塞。因此我们考虑给患者选用全身治疗，选用什么方案？

　　答：小细胞肺癌的二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验（3个月内复发），对于６个月内复发进展，且体力状况允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛及替莫唑胺等单药治疗。小细胞肺癌的二线治疗总体效果不佳，而且患者仅化疗3个疗程就出现病情进展，我们认为该患者对单纯化疗不敏感。那么还有什么方案可选？

　　CheckMate-331是一项大型的III期临床研究，对比纳武单抗与化疗二线治疗（拓扑替康或氨柔比星)小细胞肺癌的疗效，结果显示：纳武单抗无论客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）以及总生存期（OS）都没能优于化疗。

　　CheckMate-451是一项全球性、双盲、随机III期研究，在完成一线铂类化疗后病情没有进展的广泛期小细胞肺癌患者中开展，评估了纳武单抗联合伊匹单抗疗法及纳武单抗单药疗法作为一种维持疗法相对于安慰剂的疗效和安全性，研究结果显示，纳武单抗联合伊匹单抗治疗比安慰剂的疗效更加糟糕,，与安慰剂相比，纳武单抗单药治疗对患者OS没有显示延长。

　　KEYNOTE-604是一项对比帕博利珠单抗联合EP（依托泊苷+铂类）方案与单独EP方案一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的III期临床研究。患者随机（1：1）分到帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组，主要研究终点为OS、无进展生存期（PFS）、ORR和缓解持续时间（DoR）。在最终分析时显示，帕博利珠单抗+EP虽然在意向治疗分析人群中延长了OS（10.8个月 VS 9.7个月），但没有达到统计学差异。

　　IMpower133研究纳入广泛期小细胞肺癌患者，按1:1比例随机接受阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷或安慰剂联合卡铂和依托泊苷治疗。在维持治疗阶段，患者接受阿特珠单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或无临床获益。研究结果显示，阿特珠单抗联合化疗的ORR虽然与单纯化疗没有太大差异（60.2% vs 64.4%），但联合治疗方案为患者带来了更好的生存获益：mPFS延长：5.2个月 vs 4.3个月；中位总生存期（mOS）延长：12.3个月 vs 10.3个月，1年总生存率（1y-OS）提高：51.7% vs 38.2%。

　　CASPIAN研究将广泛期小细胞肺癌患者分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）联合化疗；一组接受度伐利尤单抗联合化疗；一组单独使用化疗。在公布的度伐利尤单抗联合化疗组和单独化疗组的数据中，生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组vs化疗组，mOS为13.0 vs 10.3个月；ORR方面为67.9% vs 57.6%。这些研究提示，采用PD-L1联合化疗的方式，可显著延长小细胞肺癌患者的生存期。

　　因此，在患者症状改善、PS评分为2分的时候，给予患者度伐利尤单抗联合依托泊苷和洛铂治疗一个疗程后，患者肿瘤标志物明显下降，见下图。

　　2020.10.15

　　2020.11.12

　　治疗2疗程后患者胸部影像明显改善，见下图。

　　治疗2疗程后气管周围淋巴结缩小导致支架与气管壁间隙扩大、左下叶部分支气管复张，见红色箭头。

　　2020.10.26            2020.12.18

　　对于该名罹患小细胞肺癌的肿瘤危重症的患者，我们在积极的腔内介入治疗和内科对症治疗后，成功解救他的危重症，为后续治疗赢得了一线机会。在度伐利尤单抗联合依托泊苷和洛铂治疗期间，病情评估稳定，症状明显改善，生活质量提高，同时未观察到免疫相关不良反应。不幸的是患者在2021年2月中旬因非癌症及免疫治疗直接因素导致病情加重，未能及时来院就诊，最终遗憾逝世。

　　专家简介

　　李强

　　教授、主任医师，博士生导师

　　上海同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学中心主任

　　肺癌诊疗中心主任

　　大内科及内科教研室主任

　　上海市医学会呼吸病学分会主任委员

　　世界支气管病及介入肺脏病学会理事

　　亚太地区介入呼吸病联盟常务理事

　　中国介入呼吸病学创新产业联盟主席

　　中国医师协会呼吸医师分会介入呼吸病学工作委员会主任委员

　　中华医学会呼吸病分会肺癌学组副组长

　　罗志兵

　　副主任医师，在职博士

　　上海同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学中心

　　世界呼吸内镜协会快速精准诊断专家委员会委员

　　中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会委员

　　中国中药协会呼吸病药物研究专业委员会青年委员

　　上海市医学会呼吸病学分会肺间质病学组委员

　　上海市医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员

　　擅长呼吸疑难少见病诊治、呼吸介入、肺癌诊治、胸部影像分析、呼吸危重症的救治。发表中英文论文12篇，获得专利3项。

　　胥武剑

　　博士、副主任医师

　　上海市同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科副主任医师

　　东部战区总医院博士后

　　擅长肺癌的规范化诊疗，肺部肿瘤的介入诊疗，危重肺部感染的诊断和治疗

　　近年来先后获国家自然科学基金等各项基金5项，发表SCI论文10余篇，获国家专利11项

　　邓常文

　　主治医师 医学博士

　　上海同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学中心

　　研究方向：干细胞与肺癌免疫治疗

　　临床擅长：慢性气道疾病、肺部肿瘤规范诊治及免疫治疗

　　近年主持/参与国家及省市各类基金多项，主持在研国家自然科学基金面上项目1项，发表论文10余篇，参与在研“新型T细胞治疗肿瘤”、“干细胞治疗肺纤维化”等临床试验多项。

　　Review Editor for《Frontiers in Cell and Developmental Biology》

　　《Frontiers in Oncology》

　　参考资料：

　　[1]D R Spigel,D Vicente,T E Ciuleanu,et al.Second-line nivolumab in relapsed small-cell lung cancer:CheckMate 331.Ann Oncol.2021 May;32(5):631-641.

　　[2]Taofeek K Owonikoko,Keunchil Park,Ramaswamy Govindan,etal.Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer:CheckMate 451.J Clin Oncol.2021 Apr 20;39(12):1349-1359.

　　[3]Charles M Rudin,Mark M Awad,Alejandro Navarro,et al.Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer:Randomized,Double-Blind,Phase III KEYNOTE-604 Study.J Clin Oncol 2020 Jul 20;38(21):2369-2379.

　　[4]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna A,et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

　　[5]Luis Paz-Ares,Mikhail Dvorkin,Yuanbin Chen，et al.Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):a randomised,controlled,open-label,phase 3 trial.Lancet,2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.