基因变异与人类疾病密切相关，每找到一个新致病基因，疾病治疗就有望再向前一步。

4月28日，记者从广州医科大学神经科学研究所、广州医科大学附属第二医院获悉，该院神经内科廖卫平教授团队通过对中国446例部分性癫痫患者进行三人组全外显子测序，发现8个家系携带UNC13B基因突变，功能学研究进一步证实UNC13B是部分性癫痫新的致病基因。

该原创性研究《UNC13B基因突变导致可治疗性部分性癫痫》在国际神经科学顶级期刊《Brain》发表

近日，该原创性研究《UNC13B基因突变导致可治疗性部分性癫痫（UNC13B variants associated with partial epilepsy with favorable outcome）》在国际神经科学顶级期刊《Brain》发表。

广州医生提出基因的量依赖学说

人类基因组编码蛋白基因约20000个。科研人员的早期研究主要根据孟德尔遗传学说，通过“大家系”来寻找罕见病的致病基因。目前已发现3000多个相关致病基因，随着时间的推移，通过该方法再发现新的致病基因的可能性越来越小。

随着泛基因组测序时代的到来，近年来科学家们主要通过大规模测序及大数据分析发现人类疾病的致病基因。这种方法发现的致病基因，通常对变异损害具有高敏感性。

但是，人类20000个基因对变异损害的敏感性不同，这种方法对人类基因组的大部分基因显示出了明显的局限性。国际抗癫痫联盟组织欧洲、北美、澳洲等37个癫痫中心开展了25000例癫痫病人大规模测序研究，仍未发现新的致病基因。

基因研究需要新的思路。廖卫平教授在多年基因研究经验的基础上，提出了基因的量依赖学说，即生命个体对不同基因的依赖量（需求量）不同。

廖卫平教授团队发现UNC13B是部分性癫痫新的致病基因

在此理论基础上，廖卫平带领研究团队通过三人组（先证者、父亲和母亲）的全外显子组测序技术，分析患者与父母基因的差别，并根据基因依赖量的不同，设计出不同的分析模式，进行致病基因筛查。

对于发现的新的候选基因，再进一步从临床证据和基础研究来证实基因的致病性。通过该研究方法，廖卫平团队成功发现UNC13B是癫痫新的致病基因，“该基因在人类疾病中从未见报道。”

研究团队同时结合蛋白3D建模预测、分子对接以及基于果蝇基因功能缺失突变模型的行为学、电生理学和形态学实验，进一步证实UNC13B为部分性癫痫新的致病基因。

癫痫治疗更精准有效

癫痫，俗称“羊角风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病，为最常见的神经系统疾病之一，以反复发作、刻板、不可预测为主要特点，严重危害患者及其家庭。

廖卫平曾经接诊了一位20多岁的女性患者，患癫痫病多年，严重时一晚发作五六次，属于难治性癫痫。在这个患者身上，研究团队也发现了UNC13B新致病基因。

廖卫平介绍，UNC13B基因编码的突触前蛋白，主要参与突触囊泡装配融合，与神经兴奋性密切相关。该研究首次在部分性癫痫患者中发现8个家系携带UNC13B基因突变，病情严重者癫痫发作频率高达5—6次/日，轻者可仅表现为热性惊厥发作，患者临床表型严重程度主要与基因损害量相关。

新致病基因的发现，让癫痫治疗更有针对性。根据常规治疗方法，这位20多岁的癫痫患者需要手术治疗，但结合新发现的致病基因，廖卫平团队为她使用了更精准的药物进行治疗，患者成功治愈。

“这项研究不仅仅是发现部分性癫痫新的致病基因，为癫痫精准治疗打下基础，更为重要的是为泛基因组时代发现新致病基因开辟新的研究道路，为广大癫痫患者带来福音。” 廖卫平说。

据了解，廖卫平教授团队长期致力于癫痫致病基因研究，并牵头成立“中国癫痫基因1.0项目”，这项研究就是该项目重要原创性内容之一。下一步，研究项目将进一步寻找新的致病基因，同时希望通过交流和培训，推进临床医生解读基因检测报告能力的提升，推动疾病治疗更精准有效。

【记者】朱晓枫

【实习生】朱琳

【通讯员】许咏怡